上皮性卵巢癌PARP抑制剂相关生物标志物有哪些？重点归纳！

卵巢癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤，发病风险因素包括家族史、遗传因素、年龄、体质量、子宫 内膜异位症、未生育、激素替代治疗等。由于缺乏有效的早期筛查手段，患者就诊时多为晚期，在中国卵巢癌患者的5年生存率约为40%。

近年来，随着聚腺苷二磷酸核糖聚合酶［poly（ADP-ribose）polymerase， PARP ］ 抑制剂广泛应用于临床，有效地延长了晚期卵巢癌患者的无进展生存期。因此，对卵巢癌患者进行相关的生物标志物检测，有助于指导临床合理用药，改善卵巢癌患者的治疗结局。

PARP抑制剂相关的生物标志物

目前，与PARP抑制剂治疗相关的生物 标志物主要有BRCA1/2基因突变、HRR基因突变、 BRCA1/RAD51C启动子甲基化、HRD状态等。

1）BRCA1/2基因突变

BRCA1/2是重要的抑癌基因，对于维持细胞 正常的生长增殖至关重要，也是维持细胞HRR功 能最重要的基因。携带BRCA1/2突变的多种肿瘤 对PARP抑制剂敏感，在SOLO-1研究中，携带胚系或体细胞BRCA1/2突变的晚期上皮性卵巢癌患 者在初始治疗缓解后应用奥拉帕利维持治疗，相比安慰剂，患者复发或死亡风险下降70%，中位 PFS延长3年以上。

明确卵巢癌患者的BRCA1/2胚系突变状 态，有助于对患者及其家系进行遗传风险管理， 包括家系验证、制定筛查方案、化学预防、预防 性手术、生殖干预等。

2）HRR基因突变

HRR是一个复杂的生物学过程，开始于细胞内 DNA损伤感应蛋白质对于DSB的识别，这个过程主 要依赖于MRN（MRE11、RAD50、NBS1）蛋白复 合物，随后在DNA酶的作用下由5’到3’对DNA进行 切割，ATM、RPA等蛋白结合于突出的单链DNA阻 止其进一步降解；以RAD51为核心的DNA重组酶 随后结合于单链DNA并在姐妹染色单体上寻找同源 序列以作为后续DNA修复的模板，在这个过程中， RAD51借由BRCA2募集到RPA结合的单链DNA上， 而BRCA2的募集则依赖于BRCA1和PALB2。

3）BRCA1/RAD51C启动子甲基化

基因的表观遗传学变化同样可能引起细胞发 生HRD，卵巢癌中较常见的是BRCA1和RAD51C 的启动子甲基化，BRCA1或RAD51C的甲基化将 导致对应的基因表达下调，并且通常与BRCA1/2 或其他HRR相关基因的变异互斥。

在患者来 源异种移植瘤（patient-derived xenograft，PDX） 小鼠模型、卵巢癌细胞系及PARP抑制剂的临床 研究中发现，BRCA1或RAD51C甲基化与rucaparib 的敏感性相关，纯合BRCA1甲基化对rucaparib 高度敏感，而杂合BRCA1甲基化对rucaparib表现出耐药。

4）HRD状态

在新诊断的卵巢癌中，BRCA1/2和HRD检测被推荐用于指导一线卵巢癌的治疗方案选择。除此之外，包括突变特征Signature 3、 HRDetect、功能性HRD检测（RAD51 Foci）等在 内的新兴生物标志物及检测方法对于PARP抑制剂敏感性的预测也在研究之中。

PARP抑制剂生物标志物检测建议

基于国内外指南及共识 的推荐、PARP抑制剂国内外药物适应证，以及 中国卵巢癌患者临床诊疗现状，经过专家组讨 论，对中国卵巢癌患者PARP抑制剂相关的生物标志物检测进行如下推荐：

1）推荐所有非黏液性卵巢癌患者在初次病理学检查确诊时，明确肿瘤BRCA1/2的突变 （包括胚系和体细胞突变）状态，对于Ⅰ期患者仅需明确胚系BRCA1/2突变状态（1类）。具体如下：

① 如果患者仅行肿瘤组织BRCA1/2检测，且突变 状态为阳性，建议进一步采用血液或唾液样本 进行BRCA1/2胚系检测，以明确该变异是否为 胚系变异（1类）。② 如果患者仅行肿瘤组织 BRCA1/2检测，且突变状态为阴性，建议进一 步对血液样本进行大片段重排（large genomic rearrangement，LGR）变异的检测以明确是否存 在BRCA1/2的胚系LGR变异（1类）。③ 如患者 仅行胚系BRCA1/2检测，且结果为阳性，则无需 再对肿瘤组织进行BRCA1/2检测（1类）。④ 如 患者仅行胚系BRCA1/2检测（包含针对LGR的 MLPA检测），且结果为阴性，则需要对肿瘤组 织进行BRCA1/2检测（1类）。⑤ 根据当地检测 策略并综合成本效益，可以同时进行BRCA1/2的 胚系及肿瘤突变检测，或胚系、肿瘤检测序贯进 行（2A类）。

2）对于新诊断的晚期卵巢癌患者（目前主要 证据在高级别浆液性卵巢癌和高级别子宫内膜样 癌），HRD状态（包括BRCA1/2和HRD score） 有助于医师选择不同维持治疗方案以期达到最佳治疗效果：

① 建议进行HRD检测（包括BRCA1/2和HRD score）（2A类）；如患者存在抗血管生成抑制 剂治疗的禁忌证，或不考虑抗血管生成抑制剂 治疗时，HRD状态对于维持治疗的疗效预测及 预后判断仍有参考价值（2B类）。② 如既往接 受过肿瘤BRCA1/2检测，且结果为阳性，不需要 再补充进行HRD检测（1类）。③ 如既往接受过 肿瘤BRCA1/2检测，且结果为阴性，建议对肿瘤 样本进行HRD检测以明确是否为HRD阳性（2A 类）。④ 当HRD检测不可及时，可考虑对肿瘤 组织进行HRR基因检测（3类）。

3）对于铂敏感复发的卵巢癌患者，BRCA1/2 突变状态及HRD状态并不作为含铂类药物化疗后 PARP抑制剂维持治疗的选择标准，但对于患者 疗效预测及预后判断具有一定的参考价值： 　　

① 既往已经接受过BRCA1/2或HRD的检测， 即便有更新的肿瘤样本可及时，也暂不推荐对 同一检测项目重复进行检测（2A类）。② 可考 虑进行HRD检测（包括BRCA1/2和HRD score） （2B类）。③ 如既往接受过肿瘤BRCA1/2检测， 且结果为阳性，不需要补充HRD检测（1类）。 ④ 如既往接受过肿瘤BRCA1/2检测，且结果为阴 性，可考虑进行HRD检测（2B类）。⑤ 当HRD 检测不可及时，可考虑进行肿瘤组织HRR基因检 测（3类）。

4）对于考虑使用PARP抑制剂作为单药挽救 性治疗的后线卵巢癌患者： 　　

① 既往已经接受过BRCA1/2或HRD的检测， 即便有更新的肿瘤样本可及时，也暂不推荐对同 一检测项目重复进行检测（2B类）。② 铂敏感 复发的患者，推荐进行HRD检测（包括BRCA1/2 和HRD score）（2A类）。③ 铂耐药复发的患 者，仅需接受胚系和（或）肿瘤BRCA1/2检测 （2A类）。④ 当HRD检测不可及时，可考虑进 行肿瘤组织HRR基因检测（3类）。

参考来源：

中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会，中华医学会病理学分会.上皮性卵巢癌PARP抑制剂相关生物标志物 检测的中国专家共识.《中国癌症杂志》2020年第30卷第10期.