JNNP:儿童期不良经历与多发性硬化症的关系

创伤和应激性生活事件与自身免疫性疾病的风险增加有关。压力对多发性硬化症（MS）的任何影响都存在争议，但最近瑞典的一项研究表明，成年生活中的主要压力（如失去亲人、离婚或个人冲突）与随后的MS疾病之间存在联系。虐待、忽视和家庭功能障碍等不良童年经历是极端类型的压力，并增加成年后精神和身体疾病的风险，包括心血管疾病、癌症和自身免疫疾病。儿童期的不良事件是否会对MS易感性产生影响尚不清楚。丹麦一项基于人群的研究发现，如果父母离婚，患MS的风险增加13%，但他们无法适应相关的生活方式变化，如吸烟和肥胖。很少有人研究儿童期虐待与多发性硬化症之间的关系。

一些最一致的MS环境风险因素，包括低维生素D水平、低日照、巴尔病毒感染和肥胖，似乎在儿童期，尤其是青春期，对MS的易感性处于关键时期。年轻时接触烟草烟雾也可能产生影响。更好地了解风险因素和风险暴露的时间，可能为预防MS打开大门，并进一步了解疾病机制。本文目的是调查不良的童年经历是否会导致多发性硬化症的风险。在这项基于人群的前瞻性研究中，评估了童年情绪、性虐待和身体虐待与多发性硬化症风险之间的关联，结合健康登记和医院记录，检查了一项前瞻性队列研究的全国数据。本文发表在《神经病学，神经外科学和精神病学杂志》上（Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry）.

进行了一项全国性前瞻性队列研究。MoBa研究包括1999-2008年间来自挪威各地的讲挪威语的孕妇，14%和41%的受邀女性同意参与。没有排除标准，后续行动正在进行中。MoBa队列与医疗出生登记处（MBRN）相连，后者是一个国家健康登记处，包含挪威所有出生的信息。MBRN中的信息由卫生人员注册，注册是强制性的。在研究基线时获得了关于儿童期不良经历，将其定义为女性参与MoBa研究的年份。这些女性完成了自我管理的问卷调查，其中包括人口统计学和社会经济因素（怀孕17-20周）以及之前任何虐待史（怀孕30周）的信息。

                                                                                                                                                            研究流程图

研究的主要结果是MS的发展。2018年12月31日，将MoBa队列与挪威多发性硬化症登记和生物库（MSR）以及挪威患者登记（NPR）交叉的人物进行研究，以确定MoBa中基线检查后发展为MS的所有女性，并确保经验证的诊断。在数据链接时，MSR在全国范围内覆盖了60%的MS病例，我们进一步将数据链接到NPR，以确定剩余的MS病例。在每次专科护理会诊后，健康从业者必须在NPR中注册诊断。NPR中的MS诊断敏感性为97%，阳性预测值为0.92.15。如果该女性在NPR中登记了MS诊断，但未在MSR中登记，我们使用医院记录，使用2017年MS诊断标准进一步验证诊断。能够根据医院记录中的信息反驳NPR中不正确的MS诊断。NPR确认，我们无法访问医院记录进行验证的MS病例被排除在外。

18岁之前不良童年经历的历史由怀孕30周问卷中的四个虐待项目定义；羞辱（“是否有人长期以来有系统地试图制服、贬低或羞辱你？”）、威胁（“是否有人威胁要伤害你或你身边的人？”）、身体虐待（“你是否遭受过身体虐待？”）和性虐待（“你是否被迫做性行为？”）。将羞辱和威胁的内容合并为一类情绪虐待。暴露于情绪、性或身体虐待被定义为对相应类别的回答“是的，当儿童<18岁时”。认为对虐待项目回答“不，从不”的女性没有暴露。MoBa中的虐待问题改编自诺沃德虐待问卷，并修改为四个筛查项目。诺沃德虐待问卷此前已被证明具有良好的信度和效度。从挪威MS登记和医院记录中评估MS特异性协变量：MS发病年龄（定义为第一临床症状）、MS诊断年龄和MS亚型（复发-缓解、原发性进行性或未指定）。通过自行填写的MoBa问卷或通过与MBRN的联系获得其他协变量：基线年龄、出生年份、吸烟（曾经/从未）、怀孕前体重指数（BMI），高中前或高中期间辍学（已完成）≤9年的小学教育）。成年期不利的社会经济状况被定义为家庭收入低（研究基线年低于研究人群中位收入的60%）、未同居母亲或受教育时间短(≤9年的学业）。在怀孕第30周，通过验证的简短版霍普金斯症状检查表测量研究基线（怀孕期间）的抑郁症。

儿童期遭受虐待的女性多发性硬化症的发病率和小时数

 在我们的研究中包括77997人，来自MoBa队列的女性共有101926人（平均随访13年，IQR 11-15）。总数为14477人 女性（19%）暴露于不利的童年经历，63520（81%）未暴露于不利的童年经历。受儿童期虐待的女性更经常有吸烟史，超重。随访期间，300名患者 女性患多发性硬化症，其中71人（24%）报告有童年虐待史，而在77697人中，这一比例为14406人（19%） 未患MS的女性。暴露于情绪、性和身体虐待的女性MS发病率分别为41、49和40/10万人年，未暴露于儿童期虐待的女性MS发病率为28/10万人年。在对潜在混杂因素进行调整后，以及在考虑可能的中介因素时，暴露于情绪或性虐待与随后的MS发展之间存在关联，分别为HR 1.40（95%可信区间1.03至1.90）和HR 1.65（95%可信区间1.13至2.39）。MS暴露于身体虐待后的HR为1.31（95%可信区间0.83至2.06），MS暴露于任何类型的儿童虐待后的HR为1.31（95%可信区间0.99至1.72）。在敏感性分析中发现儿童期虐待与多发性硬化症之间存在类似或更强的关联，排除了在遭受虐待时可能处于多发性硬化前驱期的女性。性虐待的HR为1.77（95%可信区间1.22至2.57），情感虐待的HR为1.40（95%可信区间1.01至1.95）。当纳入基线检查时已经确诊为MS的女性时，儿童期情绪虐待和性虐待与MS之间的关联依然存在。

这是第一项全面前瞻性研究，评估了儿童期不良事件与随后的MS之间的关联。之前关于不良事件的研究主要集中在成年期，并发现大多数事件发生在MS发病前的最后1-5年。儿童期性虐待和情绪虐待与多发性硬化症的风险增加有关。暴露于几种虐待类别时，风险更高，表明存在剂量-反应关系。需要进一步的研究来确定潜在的机制。