近年来,肿瘤突变负荷(TMB)在免疫检查点抑制剂反应的生物标志物研究中受到了极大关注。2020年6月,美国FDA批准抗PD-1治疗药物帕博利珠单抗(Keytruda)的第二项“不限癌种”适应症,用于治疗组织肿瘤高突变负荷(TMB-H,≥10个突变/兆碱基(mut/Mb))、既往治疗后病情进展且无满意替代治疗方案的不可切除或转移性成年和儿童实体瘤患者。这是TMB首次获得FDA批准成为指导患者治疗选择的生物标志物。 Valsamo Anagnostou: Alberto Bardelli: Timothy Chan: Samra Turajlic:
考虑到ICB在早期和晚期癌症中的适应症数量不断增加,一种肿瘤类型不可测、优先考虑ICB患者的生物标志物的前景是非常令人期待的。相比之下,对ICB的反应反映了TMB和新抗原、肿瘤微环境和系统免疫的复杂相互作用,其中细胞起源和组织环境也起着关键作用。然而,正如此前所提到的,最佳TMB阈值可能因不同的癌症类型而不同,这可能次要于导致肿瘤基因突变的病因和时间(如DNA修复缺陷、环境诱变剂和化疗)以及不同癌症类型中不同程度的免疫排斥。此外,KEYNOTE-158只关注缓解率,这并不总是ICB治疗患者生存获益的替代指标。事实上,卢梭等团队发现TMB >10 mut/Mb只与有限亚组的总生存改善相关,这些亚组的肿瘤包括转移性头颈部鳞状细胞癌、NSCLC和黑素瘤a4。考虑到这些癌症类型中的大多数突变分别是在烟草和紫外线诱导的突变导致恶性转化之前获得的,因此TMB可能主要是克隆性TMB,而其他机制获得的突变,尤其是化疗后获得的突变,将贡献与ICB受益无关的亚克隆TMB 。虽然前瞻性地评估每个适应症的TMB阈值可能不现实,尤其是在罕见的癌症亚型中,忽略这些可能使患者优先接受免疫治疗,而其他治疗可能对其更有效,导致最终缺乏针对这些患者群体的治疗方法开发。另一方面,低TMB患者仍可能受益于免疫治疗。
作为生物标志物或者基于我们对抗肿瘤免疫反应的理解,TMB和肿瘤新抗原有怎样的关联?
Valsamo Anagnostou:
Alberto Bardelli:
Timothy Chan:
Samra Turajlic:
事实上,只有一小部分TMB检测的突变代表了假定的新抗原,新抗原也需要逃离中枢耐受才能引起T细胞反应。在基因表达中,<5%的非同义突变产生了新抗原,这种新抗原的CD4+或CD8+ T细胞反应性可以在肿瘤浸润淋巴细胞中检测到。TMB的检测不能解释新抗原的表达,特别是在无意义介导的decay10蛋白切割、mhc肽复合物的稳定性以及TCR的呈现和识别的情况下。免疫肽法是改进个体突变免疫原性的一个方法,但还无法在常规范围内完成。另一个问题是TMB中所有类型的突变都是平等的。与单核苷酸变异(SNVs)相比,Indel等突变产生的新抗原数量更多更不同,因此更具免疫原性。与之相关的是,虽然有强有力的证据表明,克隆性TMB在预测一系列癌症亚型的ICB反应方面优于总TMB ,但两者并没有被区分出来。其他新抗原的潜在来源也未被纳入TMB检测,包括基因融合、异常剪接异构体和非突变蛋白的翻译后修饰。最后,癌症基因组中病毒开放阅读框产生的有效抗原,例如默克尔细胞癌中的多瘤病毒和宫颈癌中的人乳头瘤病毒也不包括在TMB中。
临床样本中TMB检测和注释的主要方法学考虑和持续挑战是什么?
Valsamo Anagnostou:
Alberto Bardelli:
Timothy Chan:
Samra Turajlic:
从广义上讲,这些挑战可以分为以下几个方面:用于TMB检测的临床样本来源、TMB的公认定义和TMB检测方法。临床样本的性质可能会影响DNA输入(活检样本产生的少量DNA分子可能会增加测序错误率以及肿瘤纯度——在纯度很低的样本中,甚至很难检测到克隆突变,这可能会导致TMB检测值偏低。新鲜组织与福尔马林固定、石蜡包埋(FFPE)组织的检测结果也存在差异。由于肿瘤内异质性(ITH)是大多数实体癌症普遍存在的特征,因此采样偏倚是评估大多数生物标志物的固有问题。对肿瘤内TMB变异性的分析显示,使用目前的单活组织检查方法,存在很高的误诊率,20%的肺肿瘤和52%的膀胱肿瘤至少有一次活组织检查显示TMB高,但总体上TMB低克隆性。多活检评估可以避免采样偏差,但成本太高,通过汇集多区域活检或均质化剩余手术组织来评估更有代表性的样本是潜在的选择。从血浆或尿液中发现的细胞游离DNA(cfDNA)估计TMB是准确检测克隆TMB的另一种方法。但cfDNA的丰度在不同肿瘤类型之间存在显著差异,而且大多数DNA来源于造血细胞,而造血细胞会随着年龄的增长而积累克隆突变,这是一个明显的挑战。基于原发肿瘤和转移瘤样本检测TMB,发现转移瘤TMB高于原发TMB,这可能与转移扩散有关。重要的是,仅评估一小部分编码基因组,有可能对TMB进行错误分类,尤其是大多数癌症亚型不表现出TMB的双模态分布。除了TMB分类之外,不同的算法和阈值也会影响TMB检测,因此,TMB检测需要标准化以实现更广泛的实用价值。
TMB作为一种具有广泛用途的免疫治疗生物标志物,用于某些患者群体的未来前景如何?还有哪些需要进一步研究的待解决问题?
Valsamo Anagnostou:
Alberto Bardelli:
Timothy Chan:
Samra Turajlic:
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