AJH：苯达莫司汀可作为axi-cel治疗淋巴瘤清淋的可耐受替代方案

苯达莫司汀清淋

CAR-T细胞输注前使用的清淋化疗通常为氟达拉滨和环磷酰胺 (Flu/Cy)，其对于启动 CAR-T 细胞扩增、持续和效应 T 细胞功能的免疫环境非常重要。当与环磷酰胺联合使用时，氟达拉滨与 CAR-T 细胞扩增改善和更好的临床结局相关，但也可导致神经毒性和免疫重建延迟。部分国家氟达拉滨的供应短缺也加剧了对于替代清淋方案的需求。

鉴于苯达莫司汀的抗淋巴瘤活性、强效清淋作用和良好的耐受性，可作为一种有吸引力的选择，但有关苯达莫司汀清淋的研究相对较少，相关临床试验限于tisagenlecleucel (tisa-cel) 的JULIET研究和CD30 CAR-T 细胞治疗的研究，且JULIET研究、回顾性研究和CD30 CAR-T研究中关于苯达莫司汀相对于Flu/Cy清淋的生存期有所矛盾。

由于扩增动力学和持久性不同，需要更多的证据来确定苯达莫司汀是否可以安全有效地应用于其他设计和生产工艺不同的 CAR-T 细胞产品。一项17例的单中心回顾性研究证实苯达莫司汀在axicabtagene ciloleucel (axi-cel)中具有与Flu/Cy清淋相似的缓解率和扩增，但还需要更多的真实数据。

近日《American Journal of Hematology》发表一项回顾性研究，由希望之城国家医疗中心Lihua E. Budde教授牵头，旨在评估在本中心复发/难治性侵袭性B细胞淋巴瘤（R/R aBCL）患者中，与标准 Flu/Cy 清淋的连续病例相比，在 axi-cel 前使用苯达莫司汀为基础清淋方案的安全性和疗效结局。

研究结果

该研究纳入接受商业化axi-cel且清淋为苯达莫司汀基础方案的R/R aBCL患者，并以同期接受商业化axi-cel且Flu/Cy清淋的所有患者作为参照。苯达莫司汀清淋包括在第-5天和第-4天给予苯达莫司汀（90mg/m²/剂），联合或不联合利妥昔单抗；根据主治医生的判断，从第-5天开始给予利妥昔单抗（375 mg/m²/剂），每28天一次，共给药6次。标准 Flu/Cy清淋包括在第-5、-4和-3天给予氟达拉滨（30 mg/m²/剂）和环磷酰胺（500 mg/m²/剂）。

患者特征

共27例接受商业化axi-cel且清淋为苯达莫司汀的R/R aBCL患者，参照队列纳入42例同期接受商业化axi-cel且Flu/Cy清淋的患者。

在苯达莫司汀队列中，5例 (19%) 患者接受苯达莫司汀单药治疗清淋，而22例 (81%) 接受苯达莫司汀联合利妥昔单抗治疗。基线特征总结见表1。在苯达莫司汀和 Flu/Cy清淋队列中，输注时的中位年龄分别为64岁和62岁，19例 (70%) 和37例 (88%) 既往接受过≥2线治疗，24例 (89%) 和27例 (64%) 对任何线治疗难治或移植后12个月内复发。两个清淋队列在年龄、疾病分期、存在大肿块 (>5cm)、国际预后指数 (IPI) 风险评分、接受桥接和清淋前乳酸脱氢酶 (LDH)、铁蛋白或 C 反应蛋白升高的频率方面平衡。

清淋：淋巴细胞绝对值变化情况

通过淋巴细胞绝对计数 (ALC)反映外周血淋巴细胞耗竭情况，苯达莫司汀和 Flu/Cy 队列中从清淋前至 axi-cel 输注时的变化分别为-0.6X10⁹/L和-0.7X10⁹/L（排除苯达莫司汀队列中2例在 axi-cel 输注当天未进行 ALC 评估的患者）。在苯达莫司汀清淋患者中，中位 ALC 最低值为0.1 X10⁹/L，在 axi-cel 给药后中位+1天达到，而在 Flu/Cy清淋患者中，中位 ALC 最低值为0.0 X10⁹/L，在 axi-cel 给药后中位0天达到（排除1例在 axi-cel 输注后无 ALC 测量值的患者）。苯达莫司汀和 Flu/Cy清淋队列中，axi-cel输注后 ALC 分别在中位5天和5.5天开始升高。

疗效

苯达莫司汀队列的最佳总体缓解 (ORR) 和完全缓解 (CR) 率分别为77.8%和48.1%，Flu/Cy队列分别为81.0%和50.0%（排除苯达莫司汀队列1例患者和 Flu/Cy 队列2例患者，因28天前早期死亡而未进行缓解评估）（图1）。在苯达莫司汀队列中达到总体缓解的21例患者中，从输注至最佳缓解的中位时间为29天，而在 Flu/Cy 队列中达到总体缓解的34例患者中，从输注至最佳缓解的中位时间为30天。在接受苯达莫司汀单药治疗的患者中，缓解率为1/5 CR、3/5 PR、1/5疾病进展 (PD)，在接受苯达莫司汀联合利妥昔单抗的患者中，缓解率为12/22 CR、5/22 PR、4/22 PD、1/22未评估。

苯达莫司汀和 Flu/Cy清淋队列输注后的中位随访时间分别为6个月和10.1个月。苯达莫司汀队列的中位 PFS 为3.5个月，Flu/Cy队列为6.3个月，6个月 PFS 分别为43.8%和55.6%；两个队列均未达到中位OS，6个月 OS 分别为81.5%和90.4%（图2）。

相对于接受 Flu/Cy 治疗的患者，校正基线难治性疾病后（无vs.是）和既往治疗线数（1 vs.≥2）后，接受苯达莫司汀清淋的患者未增加输注后进展/复发/死亡风险（aHR=1.4；p=0.32）或死亡风险 (aHR=1.6；p=0.46) （表 2A 和2B）。

安全性

axi-cel 输注后，苯达莫司汀队列89%(24)/3.7%(1) 的患者和 Flu/Cy队列86%(36)/4.8%(2) 的患者发生任何级别CRS/≥3级 (≥G3) CRS（表3）；分别有30%(8)/19%(5)和55%(23)/31%(13) 的患者发生任何级别ICANS/≥G3 ICANS。相对于Flu/Cy，苯达莫司汀任何级别 ICANS 的发生率降低（比值比0.35）。苯达莫司汀和 Flu/Cy清淋队列中分别有59%（16例）和67%（28例）的患者接受了托珠单抗给药，分别有26%（7例）和38%（16例）的患者需要两次或两次以上给药。苯达莫司汀队列中59%(16) 的患者给予类固醇，中位累积剂量为49地塞米松当量mg，Flu/Cy 队列中60%(25) 的患者给予地塞米松，中位累积剂量为297地塞米松当量mg。

苯达莫司汀队列和 Flu/Cy 队列中 axi-cel 输注后的中位中性粒细胞绝对值 (ANC) 最低值分别为0.8X10⁹/L和0.1X10⁹/L。苯达莫司汀队列88%患者 (n=22；68%≥G3) 和 Flu/Cy 队列100%患者（n=41；均≥G3）发生中性粒细胞减少症。在存活至第28天后的患者中，苯达莫司汀队列中25%（6例）和Flu/Cy 队列28%（11例）发生axi-cel 给药后28天以后的长期≥G3中性粒细胞减少症。苯达莫司汀队列52%（14例）的患者和 Flu/Cy 队列71%（30例）的患者接受了非格司亭治疗。苯达莫司汀和 Flu/Cy 队列中分别有22%(6) 和44%(18) 的患者发生≥G3血小板减少，分别有30%(8) 和46%(19) 的患者发生≥G3贫血。在输注后28天以后存活的患者中，苯达莫司汀和 Flu/Cy 队列中分别有3.8%(1) 和18%(7) 的患者为输血依赖性。苯达莫司汀队列19%(5) 和 Flu/Cy 队列24%(10) 的患者发生感染并发症（均为≥G3），最常见的感染性病因为细菌，占44%（革兰氏阴性菌血症、艰难梭菌），其次是病毒，占39%（呼吸道感染包括鼻病毒和SARS-CoV-2、巨细胞病毒），真菌占17%（念珠菌、曲霉菌）。基线时，苯达莫司汀和 Flu/Cy 队列中分别有6例 (22%) 和17例 (41%) 患者的 CAR-HEMATOTOX 评分较高（≥2分），CAR-HEMATOTOX评分较高与 aBCL 患者CAR-T 细胞治疗后长期中性粒细胞减少症及重度血小板减少症和贫血发生率较高相关。校正基线 CAR-HEMATOTOX 评分 (0-1 vs.≥2) 后显示，相对于Flu/Cy，使用苯达莫司汀清淋未导致 axi-cel 输注后第28天出现长期≥G3中性粒细胞减少症、≥G3血小板减少症、≥G3贫血、≥G3感染并发症或输血依赖性的几率增加。

总结

作者回顾性评价了在希望之城国家医疗中心axicabtagene ciloleucel治疗前接受苯达莫司汀 (n=27) 或Flu/Cy(n=42)清淋治疗的复发/难治性侵袭性 B 细胞淋巴瘤患者的结局。苯达莫司汀队列和 Flu/Cy 队列中，淋巴细胞绝对值从清淋前至 axi-cel 输注时的中位变化分别为-0.6X10⁹/L和-0.7X10⁹/L。苯达莫司汀队列的最佳ORR/CR率为77.8%/48.1%，Flu/Cy队列为81.0%/50.0%，6个月PFS率分别为43.8%和55.6%，而6个月OS率分别为81.5%和90.4%；校正基线既往治疗次数和难治性疾病后，相对于 Flu/Cy 治疗的患者，苯达莫司汀治疗的患者未显示进展/复发/死亡相关风险增加（aHR=1.4；p=0.32）或死亡风险增加（aHR=1.6；p=0.46）。在苯达莫司汀和 Flu/Cy 队列中，分别有89%/3.7%和86%/4.8%的患者发生任何级别/≥3级CRS，而任何级别ICANS/≥3级ICANS分别为30%/19%和55%/31%。虽然与苯达莫司汀治疗患者相比，更多的 Flu/Cy 治疗患者发生≥3级中性粒细胞减少 (100% vs. 68%)，但≥3级感染并发症相当（分别为24% vs. 19%）。与 Flu/Cy 队列相比，更多患者在门诊接受苯达莫司汀清淋和 axi-cel 治疗，毒性未增加，中位住院时间更短。

本研究评估了苯达莫司汀清淋相对于Flu/Cy清淋，随后 axi-cel 治疗 R/R aBCL 患者的疗效和安全性特征，显示疗效结局相当。苯达莫司汀清淋后任何级别 ICANS 发生率较低，可能有助于在门诊环境中给予axi-cel。该研究结果还需要通过其他稳健的 RWE 研究进行前瞻性确认和验证，也需要在淋巴瘤患者中使用苯达莫司汀清淋方案进行 SOC CAR-T 细胞的前瞻性评估。

参考文献

Shin Yeu Ong SY,et al. Bendamustine lymphodepletion is a well-tolerated alternative to fludarabine and cyclophosphamide lymphodepletion for axicabtagene ciloleucel therapy for aggressive B-cell lymphoma.Am J Hematol . 2023 Sep 5. doi: 10.1002/ajh.27069.