Cell Death Differ：HDAC3异常表达抑制Klotho的转录促进肾纤维化的发生发展
2020-10-14 xiaozeng MedSci原创
肾纤维化是所有病因的肾脏衰老和慢性肾脏疾病（CKD）不可或缺的病理组织学特征，其特征是几乎所有来源的受损肾细胞都发生了肌成纤维细胞转分化（MTD）。
肾纤维化是所有病因的肾脏衰老和慢性肾脏疾病（CKD）不可或缺的病理组织学特征，其特征是几乎所有来源的受损肾细胞都发生了肌成纤维细胞转分化（MTD）。
最近的研究表显示，MTD和肾纤维化的发生发展受众多纤维生成基因的异常表观遗传修饰的影响。更相关的是，异常的组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）活性能够控制肾纤维化发生发展。然而，该过程所涉及的关键的HDAC亚型和效应因子尚不清楚。
TGFβ/Smad信号通路上调HDAC3的转录
该研究发现，异常的HDAC3激活及其对Klotho（一种富集于肾上皮的衰老相关抑制因子）的抑制作用，对肾纤维化进程产生了重要作用。在单侧输尿管梗阻（UUO）和马兜铃酸肾病（AAN）引起的肾纤维化中，HDAC3水平升高并伴随对Klotho的抑制作用，而敲除Hdac3基因可抑制纤维化作用。
选择性抑制hdac3可缓解对Klotho的抑制作用和肾纤维化进程
HDAC3表达水平的升高能被TGFβ受体的抑制剂和Smad3的磷酸化所阻止，说明TGFβ/Smad信号通路能够激活Hdac3的转录。同样的，在UUO和AAN小鼠模型中，HDAC3的选择性抑制剂RGFP966去阻遏Klotho并减轻肾纤维化损伤作用。
相关示意图
此外，在肾上皮细胞中过表达或抑制HDAC3的表达会反过来影响Klotho的丰度，而HDAC3与转录调节因子NCoR和NF-kB的诱导相关，并能够与纤维化肾脏中Klotho的启动子结合。因此，在肾纤维化中异常的HDAC3表达能够抑制Klotho的转录。更重要的是，siRNA介导的Klotho敲除小鼠模型中，RGFP966的抗肾纤维化作用受很大的影响。
综上，HDAC3的异常表达以及对Klotho的抑制构成了一个重要的调节环，并最终促进了MTD和肾纤维化。因此，HDAC3的选择性抑制剂或可成为肾纤维化疾病的有效治疗策略。
原始出处：
Chen, F., Gao, Q., Wei, A. et al. Histone deacetylase 3 aberration inhibits Klotho transcription and promotes renal fibrosis. Cell Death Differ (06 October 2020).
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