吕东来教授：精准用药才能出奇制胜，ALK/TP53共突变危重肺鳞癌的靶向治疗经验分享！

编者按：我国原研ALK-TKI恩沙替尼上市后为我国ALK融合阳性肿瘤患者带来了良好的疗效，也带来了新的实践经验。实践是最好的老师，为了更好的使用恩沙替尼为患者进行治疗，【ALK新思享】将分享来自一线对原研ALK-TKI恩沙替尼在临床实践中的临床感悟和思考。

【ALK 新思享】第二期特邀解放军901医院吕东来教授担任访谈嘉宾，讲述他如何应用恩沙替尼成功为罕见ALK/TP53共突变老年危重肺鳞癌患者带来良好临床获益的诊疗经过与思路，以供交流！

医悦汇：在ALK阳性NSCLC中，合并TP53共突变的概率怎样？对于EML4-ALK和TP53共突变肺鳞癌的治疗，目前还存在哪些困惑？

吕东来教授：目前ALK融合突变的肺腺癌患者中，存在TP53共突变的患者比例大概是5.5%。临床中，肺鳞癌过于罕见，缺乏相应的研究数据，但TP53共突变在肺鳞癌患者中占比非常高，比在肺腺癌中发生的几率要高。

可以参考EGFR-TKI在EGFR合并TP53共突变肺癌患者的疗效，靶向药物治疗的疗效受TP53突变负面影响已经非常明确。但TP53共突变是否影响ALK抑制剂疗效的研究很少，仅有两篇且两项研究结论存在一些矛盾。一项纳入64例样本量的研究则提示，TP53共突变可能会对ALK突变肺腺癌ALK-TKI治疗疗效有一定的负面影响。而肺鳞癌（EML4-ALK合并TP53共突变）由于病例数太少，目前还不能确定ALK-TKI的治疗情况。即使想开展这方面研究，由于样本量太少，要进行前瞻性样本量比较大的观察研究也是很困难的。

医悦汇：看到您成功治疗了一例罕见ALK/TP53 共突变老年危重肺鳞癌，能否请您介绍一下具体情况，您认为这例患者的治疗难点有哪些？

吕东来教授：在这个病例中主要有两个难点。首先，患者年龄比较大，73岁，治疗前身体状况极差，ALK突变肺癌发展非常快，病灶已经全身广泛转移，肝功能几乎丧失，同时伴有大量胸水。

此外，患者在分子病理学上属于ALK融合亚型中疗效较差的一种，即V1亚型而非V3亚型，同时伴有TP53共突变，会对整体治疗产生负面影响。因此，尽管患者属于ALK突变，但其病理学特征并不理想。

特别是在治疗的第一日，计划给予恩沙替尼 225mg qd治疗，然而由于患者处于昏睡状态，吞咽功能丧失，难以进行口服药物治疗，采用多次努力后分次共服用200mg恩沙替尼。

患者经恩沙替尼治疗3天后，迅速从昏睡状态中恢复清醒，并在后续取得了较好的疗效。这也表明对于ALK合并TP53共突变患者一线治疗可以采用合适的靶向药物，如恩沙替尼可以帮助这部分患者获得更好的疗效。

医悦汇：老年肺癌患者的临床治疗有哪些特殊性？在制定治疗方案选择药物时，您更看重哪一点？回顾这例患者的全程管理过程，您有哪些体会？

吕东来教授：首先，应准确定义老年患者，在不同指南和协会对于老年患者的定义是比较宽泛的，如NCCN指南里老年人定义为≥65岁，但是＞65岁的情况下又存在分层，如65～75岁之间认为是低龄老年人，75～85岁之间是老年人，≥85岁是高龄老年人。在《老年晚期肺癌内科治疗中国专家共识（2022版）》中定义＞65岁为老年人，没有进行分层。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南对于老年肺癌的临床试验临界值为≥70岁。由于老年患者的年龄宽泛，没有明确标准。在临床工作中65岁老年人和85岁老年人身体状态是不一样的，实际上老年人的定义是指一种虚弱的状态、退化的身体机能，如果仅用年龄很难准确区分。对于老年人推荐应用晚期肺癌内科治疗的综合评价量表进行评价，进而选择合适的治疗方式。

其次，具体到药物选择的情况下，应该考虑低毒的治疗方式，如应该完善分子病理学检测。在此基础上选择药物，能选择靶向药尽量就不用化疗，比如PD-L1表达非常高，能免疫治疗就不考虑再联合其他药物进行治疗。这类患者能成功救治，也是遵循了这样的原则，才取得最终的成果。

医悦汇：您为TP53突变肺鳞癌患者选择了恩沙替尼进行治疗，并获得了良好的疗效，推荐治疗方案时有哪些具体考量？对于ALK融合合并 TP53 等伴随突变时，是否也可以考虑联合治疗（如联合抗血管 OR 化疗）？

吕东来教授：这类患者推荐治疗方案时最主要考虑的是患者的体力状况评分。对于处于濒临死亡、昏睡状态的患者，放疗和化疗等细胞毒的治疗是不可行的，只有特效靶向药物才有机会挽救病情。

当时基于检测结果，立即一线治疗推荐特效的靶向药物，而恩沙替尼作为二线治疗，它的疗效可以入脑，正好有机会使用恩沙替尼，就尝试为患者采用口服恩沙替尼进行治疗，并且获得了成功。

至于联合治疗的问题，对于ALK合并TP53共突变的情况下联合治疗是可取的。在进行更多病例选择时，仍建议进行相关的临床试验，但TP53共突变推荐尽量选择抗血管药物而不是直接联合化疗。由于ALK融合突变的肺癌患者化疗的疗效非常差，化疗和靶向药物联合使用可能导致患者不能获益，还可能产生更多不良反应反应。在患者接近耐药时可以进行穿插化疗，尽量让患者对靶向药物再次产生反应，从而延长患者生存时间。

医悦汇：从这例罕见ALK/TP53共突变老年危重肺鳞癌的治疗中，对于恩沙替尼您收获了哪些新的用药思考？

吕东来教授：这个患者是典型的老年重症肺癌，对于这类患者需要强调重视分子病理学的精准检测。由于老年危重肺癌患者的治疗选择有限，化疗和放疗等方案在许多情况下并不可行，该患者在用药时已经昏睡，治疗“窗口”比较窄。因此，想要取得好的疗效必须依赖于准确的病理学信息。尽管这例肺鳞癌患者是女性且不吸烟，但也有可能存在ALK突变，因此仍然推荐患者先进行基因检测。

今天分享的这个病例，我们直接采用恩沙替尼作为一线治疗，并取得了非常好的疗效。我们看到，患者的肝部病灶几乎全部消失，中位PFS达到了19个月，超过了之前报道的同类病例，提示恩沙替尼对于TP53共突变的肺鳞癌患者具有确切的疗效，可以考虑作为一线治疗选择。

患者耐药进展之后，后线治疗没有进行基因检测，患者家属直接使用洛拉替尼，虽然也能取得疗效，但疗效维持时间较短。另外，这一病例的诊疗情况也为该类型患者的二线治疗选择提供了临床参考。