Sci Adv：复旦大学查兵兵团队研究使用双向孟德尔随机化揭示了幽门螺杆菌感染与ATID的因果关系

先前的观察性研究发现幽门螺杆菌感染与自身免疫性甲状腺疾病（AITD）之间存在关联，但这种关联的因果性质仍不确定。

2024年7月31日，复旦大学查兵兵唯一通讯在Science Advances 在线发表题为“Use of bidirectional Mendelian randomization to unveil the association of Helicobacter pylori infection and autoimmune thyroid diseases”的研究论文。该研究使用双向孟德尔随机化（MR）研究了六种关键的抗幽门螺杆菌抗体对AITD的因果关系。

发现抗幽门螺杆菌外膜蛋白（OMP）显著增加了患甲状腺功能亢进和格雷夫斯病（GD）的风险。此外，作者的反向MR分析表明，甲状腺功能亢进可增加细胞毒素相关基因A和OMP抗体的水平。作者还观察到了GD对抗幽门螺杆菌OMP的因果作用。作者的分析表明幽门螺杆菌感染和AITD相互影响，表明存在肠-甲状腺轴。这些结果也为抗幽门螺杆菌OMP与甲状腺功能亢进和GD之间的双向因果关联提供了证据，从而形成了恶性循环。

幽门螺杆菌被认为是人类最成功的致病菌之一，全球超过一半的人口被幽门螺杆菌定植，是最常见的细菌感染，发展中国家幽门螺杆菌感染率估计更高，报告率高达80%。幽门螺杆菌感染多数引起无临床症状的慢性胃炎，但感染者可发生消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、胃癌。此外，早在1994年，世界卫生组织国际癌症研究机构就将幽门螺杆菌列为I类细菌致癌物。此外，大量蛋白质在幽门螺杆菌感染中起着至关重要的作用，特别是细胞毒素相关基因A（CagA）、外膜蛋白（OMP）、免疫球蛋白G（IgG）、尿素、空泡细胞毒素（VacA）和过氧化氢酶等。

自身免疫性甲状腺疾病（AITD）被认为是最常见的人类自身免疫性疾病。AITD的特征是甲状腺淋巴细胞浸润，主要包括格雷夫斯病（GD）和桥本甲状腺炎（HT），影响全球约5%的人口。GD和HT的临床特征分别是甲状腺毒症和甲状腺功能减退症。GD是甲状腺功能亢进的最常见原因，HT也称为慢性淋巴细胞或自身免疫性甲状腺炎，是最常见的甲状腺炎。

抗H.pylori抗体对AITD的GSMR效应森林图（图源自Science Advances ）

目前普遍认为AITD与环境因素、遗传易感性有着复杂的关系，其中环境因素感染中，饮食、碘、吸烟可能是最重要的。H.pylori感染也可能与AITD有关。临床上一些研究发现H.pylori与甲状腺自身免疫有关系。一项纳入862人的荟萃分析提示H.pylori感染与AITD患病风险有关。在一项共计5502例患者的大规模研究中，H.pylori感染患者的甲状腺过氧化物酶抗体（TPO-Ab）阳性率高于未感染患者。此外，Hou等先前进行的一项包含1716例AITD患者和1330例对照的荟萃分析显示，AITD患者的H.pylori感染率（63.17%）高于对照组（45.41%）。研究还得出结论，根除幽门螺杆菌感染可以降低血清中甲状腺自身抗体的水平。然而，观察到的关联是否具有因果关系仍不清楚，因为观察性研究往往容易出现选择偏差、残余混杂和反向因果关系。

在本研究中，作者旨在分析幽门螺杆菌感染与AITD相关表型之间的因果关系。孟德尔随机化（MR）是一种广泛使用的流行病学方法，用于推断暴露与结果之间的潜在因果关系，它使用遗传变异作为工具。由于等位基因在减数分裂时是随机分配的，遗传工具相对独立于环境变量并且不受疾病过程的影响，从而最大限度地减少了传统观察性研究中残余混杂和反向因果关系的潜在偏差。

常规MR方法包括逆方差加权（IVW）、加权中值、MR-Egger以及敏感性分析，这些分析用于保持结果的稳健性。与传统MR相比，基于广义汇总数据的MR（GSMR）具有明显的优势：考虑了遗传变异之间的连锁不平衡（LD），使分析更加高效。此外，它采用了依赖工具异质性（HEIDI）检验来检测工具异常值并消除多效性的单核苷酸多态性（SNP）。鉴于之前的流行病学研究并未明确建立H.pylori感染与AITD之间的因果关系，作者利用来自大规模全基因组关联研究（GWAS）的基因型和表型数据，应用双向双样本MR和GSMR，解开它们之间复杂的因果关系。

参考消息：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adi8646