姜鸿南教授：乳腺癌患者卵巢去势治疗的风云变幻

随着时代的发展和国民经济水平的提升，乳腺癌逐渐成为危害我国女性健康的第一位恶性肿瘤。从2019年国家公布的恶性肿瘤发病率看，乳腺癌的粗发病率为45.29/10万。且我国的乳腺癌发病年龄高峰有别于西方国家，我国女性发病高峰主要集中在48～50岁，这就意味着有更多年轻的女性受到了乳腺癌的威胁。乳腺癌发病的主要相关因素是雌激素，70%患者的乳腺癌细胞表达雌激素受体（ER）或/和孕激素受体（PR），这也就决定了有将近3/4的患者需要内分泌治疗。

对于乳腺癌的内分泌治疗，20世纪70年代三苯氧胺的问世成为乳腺癌内分泌药物治疗的里程碑；20世纪90年代，第三代芳香化酶抑制剂（AI）的问世则使乳腺癌的内分泌治疗进入了一个新时代。在20世纪90年代因为AI的疗效在绝经后的女性出现了更好的优势，所以出现了卵巢功能抑制剂（OFS）用于绝经前及转移性乳腺癌配合AI使用的治疗方案。

一、风起云涌，希望出现

在19世纪末，一位苏格兰外科医师Dr.Beatson在《柳叶刀》杂志首次报道行外科双侧卵巢切除术用于治疗绝经前转移性晚期乳腺癌，获得了30%的乳腺癌的缓解率；之后放疗技术出现，乳腺医师把放疗与卵巢去势结合，因此放射治疗用于卵巢去势被乳腺专业医师采纳也有半个多世纪的时间。无论是手术或放疗去势，二者有一个共同的特点就是永久丧失卵巢的功能，也就意味着年轻女性在治疗乳腺癌的同时，也丧失了生育能力，虽然它们在临床较容易实施，且费用较低，但它们的缺点也很明确，而且盆腔放射治疗可能有远期放疗不良反应。但当时的科技水平及相关学科还不是很发达，所以在当时的时代背景下，我们只看到了乳腺癌和雌激素相关，去除雌激素后乳腺癌患者增加了治愈希望，这也是乳腺癌内分泌治疗非常重要的一步。

二、云深不知处，不断探索

随着我们对于卵巢激素的研究逐渐明朗，发现卵巢雌激素的产生受下丘脑一垂体-卵巢轴的控制，促性腺激素释放激素（LHRH）类似物或激动剂作用于下丘脑-垂体-卵巢轴，通过与垂体的LHRH受体结合，发挥在体内的生物学活性。

在乳腺癌内分泌治疗不断发展的同时，科学研究者也在不断的进行探索，希望最大化的增加内分泌治疗的疗效，所以出现了OFS和化疗的对比、和三苯氧胺的对比，以及OFS联合三苯氧胺的疗效观察。IBCSG进行了ZEBRA试验即“戈舍瑞林在早期乳腺癌中治疗”的大型前瞻性随机临床试验，该研究共入组15个国家102个中心共1640例患者，入选标准为术后、围绝经期、ER阳性、淋巴结阳性的早期乳腺癌患者，且年龄在50岁以下，随机分为戈舍瑞林组（n=817）和化疗组（n=823）。中位随访6年分析表明，在ER阳性的患者中（74％），戈舍瑞林组与化疗组具有相似的DFS和总生存率。在ER阴性患者中（19％），戈舍瑞林组的DFS和OS低于化疗组，提示戈舍瑞林诱导2年卵巢去势的疗效等同于常规化疗。因此该研究提示，在围绝经期、ER阳性、淋巴结阳性的患者采用内分泌药物去势可能是常规化疗的有效替代方案。

INT-0101（E5188）试验旨在对比戈舍瑞林联合TAM 5年、戈舍瑞林5年及不用内分泌治疗的临床效果，该研究入组1504例ER阳性、淋巴结阳性的患者，辅助化疗使用环磷酰胺+阿霉素+氟尿嘧啶联合化疗6个周期，中位随访9.6年。进一步分析显示，戈舍瑞林联合TAM组在减少复发上HR=0.73（P＜0.01），戈舍瑞林组较不用组未显示出优势（HR=0．93，P=0.25），3组间的OS无显着性差异。这项试验的一个缺陷是没有设立TAM组。

因为在20世纪90年代AI类药物在绝经后女性乳腺癌治疗中显示了独特的优势，所以研究者设计了ABCSG-12试验，在2008年公布试验结果，这个临床试验具体名称是“比较药物性卵巢功能抑制（戈舍瑞林）联合他莫昔芬或芳香化酶抑制剂治疗HR阳性绝经前早期乳腺癌的研究。”在这项Ⅲ期研究中，1801例HR阳性绝经前乳腺癌患者被随机分入4个研究组，分别是戈舍瑞林+他莫昔芬组、戈舍瑞林+他莫昔芬+唑来膦酸组、戈舍瑞林+AI组和戈舍瑞林+AI+唑来膦酸组，治疗时间为3年。主要和次要研究终点分别是DFS和OS，探索性研究终点是无骨转移生存和安全性。中位随访60个月结果显示，戈舍瑞林+他莫昔芬组与戈舍瑞林+AI组的DFS无显着性差异（P=0.59）。这个研究入组和大多数是肿瘤负荷较小，没有化疗的患者，因此，对HR阳性绝经前早期乳腺癌，卵巢抑制联合他莫昔芬或芳香化酶抑制剂的疗效究竟如何，可能需要等待正在进行的大型研究——卵巢功能抑制试验（SOFT研究，3000例）和他莫昔芬与依西美坦研究（TEXT研究，1845例）的结果来进行验证。

三、拨开迷雾，柳暗花明又一村

在2017年的圣安东尼奥乳腺癌会议上公布的SOFT研究8年随访结果证实，卵巢功能抑制（OFS）+他莫昔芬（TAM）/芳香化酶抑制剂（AI）显着改善绝经前激素受体阳性早期乳腺癌整体人群无病生存期（DFS），颠覆了之前整体人群结果为阴性的结论和认知。研究提示，联合OFS在绝经前低中高危乳腺癌患者中全线获益，OFS+AI效果显着优于OFS+TAM，且患者耐受性良好。从中位8年随访的结果来看，SOFT研究证实了联合OFS治疗在绝经前女性乳腺癌患者中的价值，颠覆了既往SOFT研究5年随访和ZIPP研究结果，证实在绝经前乳腺癌患者中联合OFS可减少复发和改善总生存；而在SOFT&TEXT联合分析中，经过9年中位随访后，相较于TAM+OFS、AI+OFS可持续减少复发风险，尽管未看到总生存获益。

四、总结

雌激素是女性的生理激素，带来益处的同时，也带来的相关疾病。所以无论是通过手术、放疗还是药物去势，减少雌激素的产生，必然带来一定的副反应。但是通过长时间的随诊，针对乳腺癌的治疗获益大于因治疗带来的副作用。基于目前的研究，更多的临床医师选择中高危的乳腺癌患者使用OFS联合TAM或AI，希望能给更多的乳腺癌患者带来更好的生存优势。