CSCO2018大家访谈录│周芳坚教授：打好前列腺精准治疗的攻坚战
2018-09-26 佚名 ioncology
第二十一届全国临床肿瘤大会暨2018年CSCO学术年会热度持续走高，现整理中山大学附属肿瘤医院周芳坚教授分享的前列腺癌精准诊疗的发展现状和挑战的相关内容。
目前我国前列腺癌的精准诊断方式有哪些？
目前对前列腺癌的精准诊断要具体分两个方面阐述，分别针对早期前列腺癌和晚期前列腺癌。早期诊断需要做前列腺穿刺活检，以前是在超声引导下经直肠或经会阴12针（点）系统穿刺活检，目前还可通过影像学手段，将MRI上发现的病灶图像与超声图像融合起来，做靶向穿刺或者精确穿刺。这与单纯B超引导下穿刺相比，前列腺癌的诊断阳性率有所提高。
另外可在磁共振引导下进行前列腺穿刺活检，这种方式对设备的要求很高，操作比较复杂，操作时间也较长。此外先通过软件将MRI图像与超声图像整合，再在超声引导下进行靶向穿刺，这种方式相对简单，在医疗任务较重、患者数量较多的情况下，才能满足我国当前的临床需求。所以当前早期前列腺癌的精准诊断主要依靠靶向穿刺活检。
在晚期前列腺癌的诊断方面，如果有骨转移，以往需要骨扫描来判断转移灶的具体情况。骨扫描的敏感性和特异性都较差。晚期前列腺癌患者在经过积极治疗后，病灶得到控制或消失了，过一段时间后又出现生化进展，比如PSA升高，一般的影像学检查不能判断是否已经出现新病灶以及新病灶的确切部位。
现在临床上有一种对前列腺特异性膜抗原（PSMA）进行标记的新扫描技术。PSMA是一种很有潜力的前列腺癌分子影像靶标，使用PSMA-SPECT/CT扫描技术，可以发现以前不能发现的小病灶，有利于对病情的判断以及治疗方案的选择。该方法也适用于接受了根治性治疗后出现生化复发或进展的患者，例如早期（或局限性）前列腺癌患者经过手术或放射治疗后出现PSA升高生化复发，用普通CT检查或ECT骨扫描检查，往往不能发现病灶和病灶的部位。经PSMA-SPECT/CT扫描检查后，几乎都能查出病灶来，例如TPSA≤0.2ng/ml时，普通SPECT/CT或ECT根本检查不出病灶来，而经PSMA-SPECT/CT检查可发现42%患者有病灶存在，如TPSA≧2ng/ml应用PSMA-SPECT/CT扫描可以在90%以上的患者中查出病灶，即能够发现和定位肿瘤病灶在哪里，这对治疗方案的制定和开展有针对性的局部治疗有很大的帮助。但目前该技术的可及性还存在很大的问题，绝大部分医院还不能开展该技术，所幸的是只是某些特定的患者才需要这种检查。
目前我国前列腺癌的精准治疗方式有哪些？
前列腺癌的治疗分为局部治疗和全身治疗。局部治疗主要有前列腺癌根治术、放射治疗和冷冻消融治疗。其中放疗包括外照射放疗和放射线粒子植入内放疗。目前还有一些新技术如不可逆性电穿孔和聚焦高能超声治疗，都属于局部治疗的范畴。
在手术这个精准的局部治疗上，微创外科技术的应用如腹腔镜技术和达芬奇机器人等，使得外科医生能够以更精细视觉和操作来实施手术，在内窥镜视野放大作用的帮助下，对体内的细微结构如神经和血管结构等可以看得更清楚，借助于外科机械臂的操作能够实施更加精细的操作，能够完成狭小空间中高难度复杂的手术。当前根治术是早期前列腺癌和局部晚期前列腺癌最有效和最常用的治疗手段，借助于现代微创外科技术术中可以保留与性能有关的血管和神经，保留与控尿功能有关的括约肌，大大能够减少术中出血，现在前列腺癌根治术很少需要输血了（过去每个平均输血量超过2000ml），术后很多病人能够保持阴茎勃起功能，95%以上的患者控尿功能良好，术后生活质量得到了很好的保证。
放疗技术这些年也获得了很大的进步，能够实施对前列腺癌精准的根治性放疗。例如立体定向放射治疗技术（SBRT）可以对前列腺癌进行精准定位，提高病灶部位的照射剂量，同时能够减少病灶周围正常组织的照射剂量，从而能提高疗效，减少副作用，并缩短治疗周期。内放疗方面是放射性粒子植入，借助于现代影像学定位技术，可以准确地将放射性粒子植入到病灶部位，实施局部治疗，一次即可完成，也属于微创治疗。
还有一种局部治疗叫不可逆电穿孔消融技术，原理是通过极其短并强大的电场使得细胞膜上产生不可逆的纳米孔，细胞稳态遭到破坏而死亡。用于前列腺癌的治疗尚处于临床研究阶段，初步结果表明疗效较好，尤其在保留神经和血管方面优势突出，尚未广泛应用。随着技术和设备的发展和完善，该方法将来可能会成为一种很好的治疗手段。
另外，还有一种比较成熟的方法，即冷冻消融。这也是一个微创技术，是一次性治疗，对有适应证的患者有很好的疗效。
以上这些就是近年局部治疗方面的进展。总体来说，这些手段的应用提高了局部治疗的安全性，减少了术中出血量，降低术后并发症的发生率，患者术后的生活质量得到了很好的保障。这是目前局部精准治疗的发展给患者所带来的获益。
在全身治疗方面也有很多的进展，全身治疗只要用于晚期转移性前列腺癌和一些局部晚期前列腺癌患者，因为早期患者通过局部根治性治疗就能清除病灶而获得治愈。同时全身治疗也适用于经过局部治疗后失败的患者。全身治疗中内分泌治疗是基本治疗，在这个基础上，可以联合放疗，以及新型的内分泌治疗药物，如醋酸阿比特龙类药物。这些治疗与基础内分泌治疗一起，作为一线治疗方法治疗转移性前列腺癌，特别是对高瘤负荷的晚期前列腺癌患者，可以延长患者生存期，改善晚期高危患者的预后。
另一方面，一些晚期前列腺癌患者经过内分泌治疗后进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）后，预后较差。现在研发成功的一些新药可以进一步控制患者病情，使其生存时间得以延长，此外包括检测ARV7和BRAC基因突变来精确选择有效治疗药物的研究正在进行之中，并获得了一些令人鼓舞的初步结果，有望让更多的患者受益。
总体来说，晚期前列腺癌患者，经过现在的综合治疗，生存期可大大延长。特别是晚期骨转移患者，经过这些综合治疗以后，可长期生存，例如有5~10年甚至15~20年的生存时间。这些年我们在诊断和治疗上取得的进步是非常大的。
免疫治疗在前列腺癌的应用情况？
美国有一个很早面市的治疗前列腺癌的细胞免疫瘤苗，叫做Provenge（sipuleucel-T）。但这个瘤苗的临床应用有限，原因是第一它的个体性很强，必须从每个患者个体抽血提取免疫细胞，经过一系列处理激活后再回输到患者体内。它属于个体化治疗，不能在工厂里批量生产，是一个治疗方法而不是一个药物，应用起来受到限制。第二，价格昂贵。所以这个瘤苗只在美国的少数患者中使用，在其他国家根本就没有开展。
至于PD-1抑制剂和PDL-1抑制剂等免疫治疗药物在前列癌中的应用，有一些临床研究正在开展，但还没有得到非常好的、令人鼓舞的结果，这是比较遗憾的。但有些靶向药物的研究比较乐观，如奥拉帕尼在BRAC1/2基因突变的前列腺癌患者中就有很好的疗效，目前还在进一步的研究之中，相信过几年会有很好的结果。总体上，目前免疫治疗在前列腺癌中的临床效果还不够好，还不能与其在肾癌、黑色素瘤等中的疗效相媲美。
在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）方面的精准治疗有哪些进展？
CRPC患者中，一部分患者病情进展很快，一部分患者病情进展很慢，不同情况需要不同分析。比如在肿瘤治疗开始之前，如果是高瘤负荷高危的患者，Gleason评分9分、10分，全身都有转移的情况下，若在内分泌治疗后很快进展到去势抵抗的话，预后就比较差。对于这部分患者，有一些新的靶向药物以及新型的内分泌治疗药物，比如阿比特龙、恩杂鲁胺，甚至放疗，还有镭-223，可以尝试单独、联合或者分别序贯应用这些药物和治疗，仍然可以延长这些患者的生存期。
还有一部分患者，原来的病变进展比较慢，经过根治性治疗如放疗或手术治疗后复发，复发后再经过内分泌治疗，这类患者一般进展比较慢，生存期比较长。有些患者肿瘤可能转移到某个部位，可以用PSMA-PECT/CT检测，找到病灶部位，通过局部放疗、冷冻或新型的内分泌药物治疗，尚能生存很多年。所以要将这一部分患者与高瘤高危的患者分别对待。
在前列腺癌的精准治疗上还有哪些问题有待今后进一步解决？
目前来看，精准治疗在前列腺癌中遇到的问题一方面是早期前列腺癌病灶的具体部位、病灶数量，不够清楚。前列腺癌和肾癌不同，肾癌的病灶在肾脏中，可以通过影像学清楚判断，病灶明确。前列腺癌即使在早期，也可能存在多个病灶，术前无法精确判断，这也给精准治疗带来困难。如果以后能够很清楚地判断前列腺癌病灶的具体部位和大小，就可以采取更精准的治疗，不需要把整个前列腺切除。但是目前我们还做不到。
另外在用药方面，特别在患者出现去势抵抗以后，目前都是笼统地使用二线药物或者新型药物，但这些治疗并不是对每个患者都有效。目前还没有办法预测到底哪个患者对哪种药物治疗有效，在临床中避免选择无效药物也是今后的一个研究方向。
目前大家正在积极开展这两个方面相关的研究，我相信随着科学技术的进展，几年后应该会有令人振奋的研究结果面世。
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