Phytomedicine：地骨皮甲素通过IL-6/JAK/STAT3/DAO信号通路抑制内源性草酸盐合成，从而缓解肾结石

背景：肾结石是一种普遍存在的泌尿系统疾病，手术干预是治疗肾结石的主要方法，但受到高成本、手术事故风险、严重身体损伤和相关副作用的阻碍；最大的挑战在于高复发率。因此，方便的药物治疗肾结石或防止复发仍然是必不可少的。草酸钙（CaOx）占肾结石病例的80%，描述炎症过程和内源性草酸代谢途径之间的相互作用（即肾结石发病机制的基础），对于推进治疗策略至关重要。

目的：利用果蝇模型筛选治疗肾结石的中药及其生物活性成分，然后在啮齿动物肾结石模型和体外人细胞培养模型中验证其疗效和机制。

方法：建立果蝇模型，筛选治疗肾结石的有效中药及其活性成分。采用固相色谱-液相色谱-质谱联用技术对有效药材中的候选活性化合物进行分离鉴定。利用果蝇遗传工具对相关基因的表达进行调控，探讨枸杞皮和地骨皮甲素（KuA）的治疗机制。

为了证实KuA对哺乳动物肾结石的治疗作用和机制，采用了小鼠乙醛盐肾结石模型和人肾小管细胞模型。通过评估肾小管损伤、晶体沉积和粘连来评估KuA在肾结石中的治疗作用。采用RT-qPCR和western blot检测细胞和小鼠的表达水平和磷酸化水平。

结果：枸杞皮通过激活JNK/Upd3/JAK/STAT信号级联，通过下调D-氨基酸氧化酶（DAO）基因表达，导致内源性草酸盐合成减少，主要在果蝇马氏管星状细胞中抑制草酸钙结石的形成。KuA被确定为介导这些作用的主要生物活性成分。小鼠模型和人细胞实验都证实了KuA通过激活肝脏JAK/STAT3通路和上调IL-6，最终减少尿晶沉积，在哺乳动物中预防草酸钙肾结石的功效。

结论：该研究强调了KuA作为治疗肾结石先导化合物的潜力，揭示了IL-6/JAK/STAT3炎症通路和内源性草酸代谢在肾结石发病机制中的相互作用。此外，它强调了果蝇模型作为破译传统中药治疗机制的有力工具的效用。

原始出处：

Ju Y, Du M, Wang Z, et al. Kukoamine A alleviates nephrolithiasis by inhibiting endogenous oxalate synthesis via the IL-6/JAK/STAT3/DAO signaling pathway. Phytomedicine. Published online October 11, 2024. doi:10.1016/j.phymed.2024.156145