2017 ASCO会议黑色素瘤进展综合报道
2017-06-23 郭军 毛丽丽 全球肿瘤快讯
第53届ASCO会议于2017年6月7日在芝加哥落下了帷幕。作为肿瘤学届最大的盛会，ASCO向来是指引药物治疗、分子诊断等多个领域的风向标。在6月4日的黑色素瘤报告专场，聚焦了今年黑色素瘤领域的三大主题：辅助治疗、脑转移药物治疗以及药物的远期疗效。辅助治疗首先由来自匹兹堡大学的Tarhini教授报道了Ipilimumab对照大剂量干扰素辅助治疗（E1609）的初步研究结果。由于在2015年，美
第53届ASCO会议于2017年6月7日在芝加哥落下了帷幕。作为肿瘤学届最大的盛会，ASCO向来是指引药物治疗、分子诊断等多个领域的风向标。在6月4日的黑色素瘤报告专场，聚焦了今年黑色素瘤领域的三大主题：辅助治疗、脑转移药物治疗以及药物的远期疗效。
辅助治疗
首先由来自匹兹堡大学的Tarhini教授报道了Ipilimumab对照大剂量干扰素辅助治疗（E1609）的初步研究结果。由于在2015年，美国FDA基于EORTC18071研究结果批准Ipilimumab 10 mg/kg用于黑色素瘤术后Ⅲ期患者，改写了黑色素瘤辅助治疗领域20年来只有干扰素一种药物的局面。但Ipilimumab10 mg/kg的不良反应（AE）似乎并不比干扰素轻，且EORTC 18071研究的对照组是安慰剂，并非当下公认的干扰素，因此E1609设计为Ipilimumab 10 mg/kg，Ipilimumab 3 mg/kg，以及大剂量干扰素3个亚组进行疗效与不良反应的对比。在本届ASCO会议上，由于干扰素组数据尚不成熟，仅报告了Ipilimumab两个剂量组的PFS和不良反应结果。结果显示，10 mg/kg组因不良反应而被中断，AE发生率57%，中断用药率53.8%，8例死亡。Ipilimumab两个剂量组的无复发生存期（RFS）无差异，3年RFS率分别为54%（3 mg/kg组）和56%（10 mg/kg组）。初步的结果显示Ipilimumab两个剂量组的RFS并无差别，10 mg/kg组的不良反应更为显着。对于中国的患者而言，由于Ipilimumab尚未获批，我们更加关注Ipilimumab与干扰素相比究竟是否具有优势，但目前我们只能继续等待后续报道。
另两项辅助治疗的研究分别为贝伐珠单抗对照观察组，以及福莫司汀对照观察组辅助治疗葡萄膜黑色素瘤的研究。1320例患者被随机分入贝伐珠单抗组（7.5 mg/kg，iv，q3w，治疗1年）或观察组。结果显示总生存期（OS）无区别，5年无病生存率贝伐珠单抗组和观察组分别为51%和45%（HR=0.85，95%CI 0.74~0.99；P=0.04）；5年无远处转移间期率（DMFI）贝伐珠单抗组和观察组分别为59%和54%（HR=0.91，95%CI 0.77~1.07；P=0.24）。尽管统计学显示有差异，但微弱的差距并不能转化为患者的临床获益，这样的研究结果恐怕也无法支持贝伐珠单抗被写入黑色素瘤辅助治疗的适应证中。结合近年来贝伐珠单抗在多项实体瘤辅助治疗研究中的阴性结果，不免令人质疑抗血管生成药物在辅助治疗阶段似乎并无意义，我们还需要更深入的机制研究来进行解释。
福莫司汀辅助治疗葡萄膜黑色素瘤的研究虽然也是阴性结果，但却将这一罕见亚型的辅助治疗向前推进了一步。近年来，无论在辅助治疗阶段，还是晚期治疗领域，葡萄膜恶性黑色素瘤备受关注，因为这一亚型相对罕见，但一旦发生转移往往是致命的，且对新型的免疫药物效果欠佳。如何改善这一亚型患者的疗效和总生存，将是未来每一位黑色素瘤对抗者——医生、科学家、以及患者——始终奋斗的目标。
脑转移药物治疗
随着新型药物的涌现，晚期黑色素瘤患者的生存期逐步延长，脑转移通常成为最终的致死因素。因此针对脑转移药物治疗的研究也日益受到关注。在本届ASCO会议上，三位专家分别就靶向药物、免疫药物对黑色素瘤脑转移患者的疗效进行了报道。
COMBI-MB是一项采用D+T（Dabrafenib+Trametinib）治疗BRAF V600突变的黑色素瘤脑转移患者的Ⅱ期研究。该研究根据患者是否进行过局部治疗以及是否有脑转移症状分为4组，均采用D+T的标准方案治疗。A组中颅内缓解率达58%，颅内疾病控制率78%。颅外缓解率和ORR分别为55%、58%。中位的颅内缓解时间，颅外缓解时间和总体缓解时间分别为6.5个月、10.2个月和6.5个月。中位的PFS为5.6个月。提示D+T对颅内病灶的有效率高，但疗效不及无脑转移者持久。
另两项研究则是免疫药物在脑转移患者中的探索。Tawbi教授公布了一项美国的研究结果（CheckMate204），脑转移患者接受Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg q3w（4个周期），此后Nivo 3 mg/kg q2w维持治疗。现有75例患者可评价。颅内客观有效率为56%，19%的患者获得完全缓解（CR）。颅内和颅外的缓解率大致相同。3~4级的治疗相关不良反应发生率为48%，8%为神经系统疾病。
Long教授则公布了来自澳大利亚的研究（ABC）结果，66例受试者被随机分入A组（Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg，q3w，4个周期，此后Nivo 3 mg/kg q2w）和B组（Nivo 3 mg/kg q2w）。并另设C组（Nivo 3 mg/kg q2w；预后不良的脑转移患者，包括：①局部治疗失败——原有脑转移灶进展或出现新的脑转移灶；②伴有神经系统症状和/或脑脊膜转移）。结果显示，A组（联合组）中初治患者颅内缓解率为53%，BRAF抑制剂经治患者的仅为16%。三组中治疗相关不良反应发生率分别为68%，40%和56%。这两项研究结果向我们展示了免疫检查点抑制剂在脑转移患者中的疗效，对于无症状的初治患者，免疫药物的联合治疗颅内有效率可达50%。但另一方面，有症状的患者，伴有脑脊膜转移的患者，多线治疗失败患者，依然是治疗的难点。而免疫治疗对脑转移的控制时间是否比靶向治疗或传统化疗更具优势，也还需要更多的研究来证实。
药物的远期疗效
免疫治疗、靶向治疗是2011年才获批的新药，这两类药物对于晚期黑色素瘤患者的远期疗效也获得了初步的结果。
法国的Caroline教授报告了D+T治疗BRAF V600突变的晚期黑色素瘤患者的Ⅱ期研究的5年生存结果（NCT01072175）。5年的生存数据仍显示D+T优于单药D。D+T组患者的4年和5年生存率分别为30%和28%，PFS率均为13%，显示生存率趋于稳定。瘤负荷小的患者（LDH正常者的5年生存率为45%，LDH正常且转移脏器小于3个者的5年生存率为51%）OS最佳。在第5年时还有1例患者由PR转为CR。此研究是迄今为止随访最长的一项研究，显示患者可获得超过5年的OS和PFS。
Pembrolizumab的长期随访也接近3年。一项Pembrolizumab对照Ipilimumab一线治疗的研究（KEYNOTE- 006）显示，截止到2016年11月3日，中位随访33.9个月，Pembrolizumab组（两周+3周两个方案汇总）和Ipilimumab组的33个月的OS率分别为50%和39%，33个月的PFS率分别为31%和14%。ORR分别为42%和16%。两组患者的中位疗效持续时间均未达到，但两组中各有68%和58%的患者疗效持续时间超过30个月。有104例患者已完成2年的治疗，98%均存活。治疗结束9.7个月，大多数PD-1治疗患者疗效持续，在CR患者预计的PFS率为95%，PR者的为91%，SD者的为83%。上述研究初步显示这些新型药物可使部分患者获得长期的生存，且耐受性良好。在接受靶向药物治疗的患者中，如何预测可能获得长期生存的人群将是未来研究的方向。而在免疫治疗的患者中，目前3年的随访结果令人振奋，我们期待更长的随访时间来确证免疫治疗的优势。
来自我们的声音
在本届ASCO会议上，北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科共有4篇摘要被作为海报进行展出，其中3项为黑色素瘤相关研究。来自中国的数据为全世界的黑色素瘤患者，尤其是肢端、黏膜来源的患者提供了诊治的依据。
JS001（一种抗PD-1单抗）在晚期黑色素瘤与泌尿肿瘤患者中的Ⅰ期临床研究结果被公布。该研究一共招募了36例患者（黑色素瘤22例，膀胱癌9例，肾癌5例）。采用传统的3+3剂量递增原则，分别接受每两周一次的1 mg/kg、3 mg/kg、10 mg/kg JS001静脉滴注治疗。未出现剂量限制性毒性（DLT）。总体客观有效率为22%，其中1例肢端黑色素瘤肿瘤完全缓解。该研究是首个在我国黑色素瘤患者中开展的PD-1单抗的药物研究，结合我国患者肢端、黏膜来源更为常见的特性，将会获得更符合中国患者病情的数据。
另两项报告分别报道了黏膜黑色素瘤的预后因子多因素分析和肢端黑色素瘤的全基因组测序结果。前者回顾性地分析了706例黏膜来源黑色素瘤患者的临床特征与生存率的关系，结果显示浸润深度、淋巴结转移、远处转移是总生存的独立预后因素，浸润深度、淋巴结转移是无疾病生存期的独立预后因素。后者选取肢端黑色素瘤作为探索目标，对14例样本进行基因组和转录组测序。在3例患者中发现了BRAFV28密码子的新突变。此外，还确定了NRAS中的复发性非同义单核苷酸变体，以及编码角蛋白相关蛋白（KRTAP4-7，KRTAP4-5）和粘蛋白（MUC2，MUC21）的基因。11例样本中有4例存在复发性非编码热点突变。RNA测序数据分析显示，有无溃疡的患者之间转录组之间有显着差异。这些差异可能将为后续的个体化治疗提供依据。
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