​最新Matter：无抗生素！阳离子表面活性剂纤维素水凝胶

细菌与性/围产期传播感染

性传播感染（STIs）和泌尿生殖道围产期感染（UGI）是重大的公共卫生问题，其中一半以上的病例可归因于沙眼衣原体和淋球菌。由于这些感染大多无症状或症状轻微，它们往往未被发现，导致其持续存在和传播。如果不及时治疗，细菌性传播感染会导致女性盆腔炎、不孕不育和异位妊娠，以及受感染母亲所生婴儿的围产期或先天性感染。尽管大多数细菌性传播感染都有治疗方法，但抗微生物耐药性（AMR）在过去几年中有所增加，减少了治疗选择。这对淋病奈瑟菌（N. gonorrhoeae）尤其如此，淋病奈瑟菌目前对几乎所有可用于治疗的抗菌药物都有耐药性，并且已经被世界卫生组织和疾病控制与预防中心（CDC）确认为可能很快无法治疗的“超级细菌”。由革兰氏阳性无乳链球菌（S. agalactiae，GBS）引起的围产期垂直传播UGI是通过母体直肠阴道定植引起早期新生儿败血症的主要原因。

耐药性的持续上升，加上缺乏有效的疫苗，以及细菌性传播感染和GBS的常见无症状特征，迫切需要开发新的预防和治疗措施。在过去的几十年里，局部杀微生物剂一直是对抗性传播感染的有吸引力的选择，因为它们可以在不同的配方类型（凝胶、乳膏、薄膜、环、海绵或栓剂）下经阴道或直肠施用，极大地增强了与男性发生性关系的女性和男性保护自己的能力。然而，到目前为止，局部杀微生物剂对STI还没有显示出满意的抗菌效果。

新型无抗阳离子表面活性剂纤维素水凝胶抗菌材料

在此，葡萄牙新里斯本大学Otilia V. Vieira、João Conde和葡萄牙国家卫生研究所Alexandra Nunes等人揭示了一种不含抗生素的基于阳离子表面活性剂的纤维素水凝胶，即C₁₂PB水凝胶，在治疗性传播和围产期传播感染时可表现出强大的抗菌活性和最小的抗微生物耐药性或炎症风险。临床前模型显示，淋病奈瑟菌感染显著减少，对本地阴道微生物组没有影响，这代表了在抗生素耐药性上升和迫切需要有效、安全的抗菌药物的情况下，一种极具前景的替代治疗策略。该研究发现不仅带来了更安全的性健康干预措施，还强调了材料科学与生物学和临床前测试相结合在应对全球健康挑战和与可持续医疗目标保持一致方面的重要性。相关工作以“Preclinical assessment of an antibiotic-free cationic surfactant-based cellulose hydrogel for sexually and perinatally transmitted infections”为题发表在Matter。

【文章要点】

与最新开发的仅对病毒（主要是艾滋病毒）具有窄谱的杀微生物剂相比，第一代杀微生物剂是基于表面活性剂的，因为它们具有众所周知的广谱抗菌活性、价格低廉、化学稳定性和无需苛刻的储存要求。尽管它们被广泛用作消毒剂和防腐剂，但在人类受试者的3期临床试验中，由于在这些试验中使用了不必要的高浓度（达到或超过表面活性剂临界胶束浓度[CMC]），这些表面活性剂未能作为预防性药剂剂对抗病毒性传播感染，这影响了它们的进一步测试。这些令人失望的结果突显了了解杀微生物剂毒性的详细生物学机制的紧迫性，以及开发新的体外模型和安全性生物标志物以改善未来大规模疗效试验中临床结果预测的必要性。在此，作者发现N-十二烷基溴化吡啶（C₁₂PB）作为一种阳离子季铵表面活性剂，在体外诱导抗微生物耐药性的潜力非常低，也没有发生抗生素交叉耐药性或炎症。

图1 系统分析病原体和细胞系对表面活性剂的响应

具体来说，作者首先通过比较不同系列市售表面活性剂的杀菌性能来鉴定有前景的候选杀微生物剂，包括非离子型（Triton X-100[TX-100]）、两性离子型（N-十二烷基-N，N-二甲基铵-丙磺酸酯[DPS]）、阴离子型（SDS）和阳离子型季铵表面活性剂（QASs:烷基-N，N，N-三甲基溴化铵[C_nTAB，N=10-14]、N-十二烷基溴化吡啶[C₁₂PB]和十二烷基-N-苄基-N，N-二甲基溴化铵盐[C₁₂BZ]）。这其中发现，具有不同烷基链长度和极性头基的QASs对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都具有抗菌活性，并且阳离子C₁₂PB表面活性剂诱导针对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌的AMR的能力相对是最低的。C₁₂PB不仅表现出比传统抗生素显著更低的诱导AMR的潜力，而且其长期暴露于亚最低抑制浓度（亚MIC）不会对细菌对抗生素的易感性产生不利影响（图1）。

图2 开发阳离子季铵表面活性剂水凝胶

有鉴于此，作者利用水凝胶的独特特性，包括其高吸水能力和凝胶状稠度，作为将C₁₂PB输送到阴道的载体（图2）。作者采用严格的临床前安全性评估揭示了C₁₂PB水凝胶制剂在体外和体内的抗菌功效。研究发现，负载C₁₂PB的水凝胶可提供表面活性剂的持续释放，不会在极化上皮细胞中引发任何毒性或炎症反应的同时，还能保持其抗菌活性。在阴道内递送负载C₁₂PB的水凝胶后，研究观察到对测试的水凝胶至关重要的非炎症特性，其可维持泌尿生殖健康，同时对阴道微生物群多样性的影响最小。与此相比，许多现有的治疗方法都会破坏阴道菌群并导致并发症。值得注意的是，单次施用负载C₁₂PB的水凝胶确保了阴道腔中表面活性剂的稳定浓度，显示淋病奈瑟菌感染减少了2到3倍（图3）。

图3负载C₁₂PB的水凝胶在体内模型中的抗菌效力

结论与展望

总而言之，该工作支持进一步开发C₁₂PB水凝胶作为一种潜在的杀微生物剂，在现有抗生素失效时治疗淋病奈瑟杆菌。这种不含抗生素的基于阳离子表面活性剂的纤维素水凝胶在表现出高效抗菌的同时，不会破坏阴道上皮屏障的完整性；不会引起粘膜炎症，干扰先天免疫反应，或改变阴道菌群；而且，特别是对于世界上较贫穷的地区来说，这一材料具有便宜、易于储存、易于使用、无臭、无色，而且价格低廉的特点，足以在全球范围内分销。

原文链接：

https://www.cell.com/matter/fulltext/S2590-2385(24)00157-7#%20