盘点：淋巴瘤近期重要研究汇总

【1】单细胞测序揭示淋巴瘤再与T细胞免疫检查点的共表达基因

滤泡淋巴瘤（FL）是低级别的B细胞恶性肿瘤，可转化成高侵袭性的致死性疾病。从外科活检中完美分离恶性B细胞群是一个重大挑战，遮盖了重要的FL生物学特性，如免疫检查点共表达模式。为探究滤泡B细胞淋巴瘤的潜在转录网络，Noemi Andor等人分析了6个原发性FL肿瘤的34188个细胞的转录本。研究人员通过基因表达鉴别每一个肿瘤的正常的免疫亚群和恶性B细胞。同时采用多色流式细胞术分析同种肿瘤来确认对细胞谱系分类，并验证对表达蛋白的预测。对比同一患者匹配的恶性B细胞和正常B细胞的基因表达明确肿瘤特异性。恶性B细胞的免疫球蛋白轻链表达受限，BCL2基因上调，FCER2、CD52、 II类MHC基因下调。通过对每个患者的数千个肿瘤细胞进行分析，研究人员明确了共存于FL恶性B细胞亚克隆中的嵌合体。研究人员鉴定出与免疫检查点分子共表达的基因，如在Treg细胞中的CEBPA和B2M，有助于更好的理解免疫调控的基因网络。总而言之，平行检测数千个肿瘤细胞和肿瘤浸润淋巴细胞的单细胞表达，可以获得肿瘤微环境的整体观，开发新的治疗方法。

【2】脑脊液中的环形肿瘤DNA或可预测中枢神经系统淋巴瘤的预后

依鲁替尼是Bruton酪氨酸激酶（BTK）一级抑制剂，在复发性/难治性（r/r）中枢神经系统淋巴瘤（CNSL）中表现出单药活性。但临床缓解多是一过性或不完全缓解，提示需要联合用药。Christian Grommes等人开展一Ib1期临床试验，招募了15位CNSL患者，来探究依鲁替尼（560或840mg/日）联合甲氨蝶呤（HD-MTX）和利妥昔单抗用于CNSL患者的顺序组合。研究人员还对治疗前和治疗过程中脑脊液（CSF）中的环形肿瘤DNA（ctDNA）进行二代测序。依鲁替尼、HD-MTX和利妥昔单抗的联合方案耐受性良好，安全性佳（3级副反应4例，无5级副反应）。结果11位在完成4个周期的依鲁替尼/HD-MTX/利妥昔单抗联合化疗后进行依鲁替尼维持治疗。12位（80%）患者获得临床缓解。持续的肿瘤缓解与CSF中ctDNA的清除相关。

【3】Tisagenlecleucel治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤II期结果显著

目前弥漫性大B细胞淋巴瘤患者，若无法接受一二线治疗，或者在干细胞移植后复发，其预后很差。在II期临床中Tisagenlecleucel CAR-T疗法可消除体内CD19阳性B细胞，对弥漫性大B细胞淋巴瘤具有极高的治疗前景。近日研究人员公布了该II期临床结果。复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者参与研究，患者无法接受一二线治疗或自体造血干细胞移植后复发。研究的主要终点为总体反应率。93名患者接受CAR-T治疗，平均随访14个月。最佳的治疗反应率为52%，40%的患者出现完全缓解，12%的患者出现部分缓解，各个亚组的响应率基本一致。治疗后12个月，患者生存率为655，其中完全响应人群的12个月生存率为79%。最常见的3-4级不良事件包括细胞因子释放综合征(22%)、神经事件(12%)、持续28天以上的细胞减少(32%)、感染(20%)和发热性中性粒细胞减少(14%)。3名患者在治疗后30天因疾病进展死亡，未发生因炎性细胞因子、细胞因子释放综合征或脑水肿导致的死亡，CD 19和免疫检查点相关蛋白的表达对应答率无显著影响。研究认为，Tisagenlecleucel对复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者具有极高的治疗响应率。

【4】CCND1和STAT3参与套细胞淋巴瘤中SOX11的表达调控

神经转录因子SOX11在经典套细胞淋巴瘤（MCL）中常高表达，但在较为惰性的MCL亚型中不表达。虽然SOX11是该难治疗的恶性肿瘤的一个重要的预后标志物，但其异常表达的机制还基本不明确。Atish Mohanty等人发现在多种人类CL细胞系中，CCND1异位表达导致SOX11的转录增加，这与乙酰化的组蛋白H3K9和H3K14（H3K9/14Ac）增加相关。通过RNA干扰敲除或HDAC抑制剂vorinostat抑制HDAC1或HDAC2后，也可观察到H3K9/14Ac和SOX11表达增加。在机制上，研究人员发现CCND1与SOX11位点的HDAC1和HDAC2相互作用并相互隔离，导致SOX11上调。此外，本研究还发现在MCL细胞系中、原发性肿瘤和患者来源异种移植物中，磷酸化的Y705 (pY705) STAT3与SOX11表达存在潜在负相关。在功能上，通过抑制上游的Janes激酶（JAK）1/2或通过敲除STAT3来失活STAT3，可增加SOX11的表达，而白介素21（IL21）诱导的STAT3激活或过表达激活形态的STAT3则可降低SOX11的表达。此外，在SOX11阳性的MCL细胞中，通过RNA干扰或通过IL21治疗间接直接靶向SOX11可诱导细胞毒性。该研究表明CCND1和STAT3参与SOX1表达的调控，为MCL治疗提供新的方向。

【5】三代CART治疗淋巴瘤和白血病

嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法对CD19 + B细胞恶性肿瘤患者有效。CAR受体中结合CD28或4-1BB共刺激结构域是第二代CAR。近期一项研究评估针对CD19的第三代CAR T细胞的安全性和有效性。共15例B细胞淋巴瘤或白血病患者接受CAR T细胞治疗。在CAR制备期间，淋巴瘤患者接受化疗，15例患者中有11例在CAR输注前接受低剂量环磷酰胺和氟达拉滨治疗。在CAR输注之前和之后的多个时间点对外周血进行取样，使用定量PCR，流式细胞术和蛋白芯片评估CAR T细胞的持续性和免疫情况。研究结果表明，第3代CAR T细胞治疗是安全的，4例患者因不良反应需要住院治疗。15例患者中有6例初始达到完全缓解，其中3例淋巴瘤患者在3个月时缓解。两名患者仍然存活。治疗反应的最佳预测因素是在CAR输注前具有良好的免疫状态。出现治疗反应的患者单核细胞源性抑制细胞较少且IL6，IL8，NAP3，sPDL1和sPDL2水平较低。文章最后认为，第三代CAR可能对晚期B细胞淋巴组织增生性恶性肿瘤患者有效。治疗前和治疗后的免疫分析可用来寻找治疗反应的生物标志物。