Ann Oncol：我国学者展示非小细胞肺癌的精准治疗方案
2017-07-10 转化医学网 转化医学网
近日，国际经典肿瘤学临床期刊《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology，SCI影响因子11.855）以短文（Letter）的形式发表了广州医科大学第二附属医院李宇清教授联合上海渥恩生物科技有限公司（渥恩医学）在非小细胞肺癌治疗方面的最新研究成果，这也是中国肺癌临床经验在国际肿瘤靶向治疗领域的又一次高质量展示，渥恩医学的循环肿瘤DNA（ctDNA）二代基因测序技术（NGS）亦获得了国际同行
近日，国际经典肿瘤学临床期刊《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology，SCI影响因子11.855）以短文（Letter）的形式发表了广州医科大学第二附属医院李宇清教授联合上海渥恩生物科技有限公司（渥恩医学）在非小细胞肺癌治疗方面的最新研究成果，这也是中国肺癌临床经验在国际肿瘤靶向治疗领域的又一次高质量展示，渥恩医学的循环肿瘤DNA（ctDNA）二代基因测序技术（NGS）亦获得了国际同行的认可。
李教授长期致力于TKIs临床治疗和耐药机制的研究，此例临床实践的发表对用ctDNA二代测序进行肿瘤监控并指导个性化用药具有临床指导意义。
文章概述
一名36岁无烟史中国女性于2016年6月确诊为肺腺癌IV期，并伴多发转移，化疗无效，ctDNA检测显示患者携带EGFR L858R和扩增变异，于7月初开始转用厄洛替尼后，临床症状显着缓解，脑转移灶消失（CR），肺和肝部病灶缩小（PR）。半年后疾病进展；第二次ctDNA检测结果显示，患者新增c-MET扩增，随后开始厄洛替尼与克唑替尼联合用药，临床症状缓解，且肺部病灶显着缩小。联合用药9周后，患者再次出现疾病进展；第三次ctDNA检测结果显示，患者新发NRAS Q61H和KRAS G12D变异；MET扩增未检到，但检出了一个尚未报道的MET G1108C错义突变；G1108残基位于MET克唑替尼结合区域，突变后可能影响药物结合导致克唑替尼耐药。
文章亮点
亮点一：厄洛替尼/克唑替尼联用效果显着，具有临床可行性
患者ctDNA二代测序检出EGFR L858R突变和基因扩增、以及继发性c-MET扩增后，开始厄洛替尼/克唑替尼联合用药，之后患者咳嗽减轻，临床症状缓解，血清癌标下降，且肺部病灶显着缩小。
图1. 肺部原发灶联合用药前后CT影像图
亮点二：新的克唑替尼潜在耐药位点——MET G1108C突变
厄洛替尼/克唑替尼联合用药耐药后，ctDNA二代测序检出了一个尚未报道过的MET G1108C错义突变。蛋白三维结构模拟分析发现，G1108残基位于c-MET与克唑替尼的结合位点附近，突变后可能影响药物结合，从而导致克唑替尼耐药。
图2. MET-克唑替尼结合三维模拟图
亮点三：厄洛替尼对脑部病灶效果显着
ctDNA 二代测序检出EGFR L858R和基因扩增，患者服用厄洛替尼后，临床症状迅速缓解，尤其是脑转移灶病灶消失（CR，图3）。这说明厄洛替尼入脑效果良好，对EGFR突变阳性的肺癌脑转移灶效果显着。但是纵观患者整个病程，疾病进展时EGFR变异丰度一直处于较高水平，厄洛替尼对其他EGFR变异阳性病灶治疗效果仍需进一步研究和讨论。
图3. 克唑替尼用药前后脑转移灶MRI影像图
亮点四：通过二代基因测序检测ctDNA中基因拷贝数变化（CNV）具有可行性
本案例中多次ctDNA二代测序均可检出CNV，对应调整的用药方案也获得了预期的临床响应。这说明ctDNA二代测序检测技术可实现CNV精准分析，对患者临床用药具有宝贵的参考价值。
亮点五：ctDNA二代测序可实时地、全面准确地反应患者的突变情况
ctDNA具有无创易获取等优点，其在机体耐药、疾病进展等关键节点发挥了关键作用，能辅助临床及时调整用药方案并进行肿瘤监控；二代测序具有通量高、检测灵敏、无需预先知道核酸序列等优点，可以辅助临床发现新肿瘤耐药机制，实现临床科研双向转化。
ctDNA检测
ctDNA检测在患者的临床用药指导和耐药性检测上发挥着不可替代的作用。但是，ctDNA含量总体较少，受肿瘤种类、位置、分期等影响较大，且片段较短，半衰期也较短，检测难度极大。本研究采用超微量捕获技术，并优化生信算法进行降噪，大幅提高了低频突变的检出率和结果的准确性。经优化后ctDNA二代测序针对不同突变类型的检测效果如下：
原始出处：
Y. Q. Li, S. S. Song, et al. Combination therapy of erlotinib/crizotinib in a lung adenocarcinoma patient with primary EGFR mutation plus secondary MET amplification and a novel acquired crizotinib-resistant mutation MET G1108C. Ann Oncol mdx324. DOI: https://doi.org/10.1093/annonc/mdx324 Published: 05 July 2017
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