川大化工学院邓怡/华西医院王春晖教授：外泌体修饰材料通过减少靶点热能及ROS传递距离提高抗菌和抗肿瘤效果

21世纪以来，感染性疾病和恶性肿瘤的发病率不断升高，同时传统抗微生物及抗肿瘤药物治疗效果不佳的现象却日益突出，这一困局造成了严重的社会经济负担；开发新型的兼具抗菌及抗肿瘤效应的新型生物材料迫在眉睫。生物异质结（bio-heterojunction, bio-HJ），通常两种不同的半导体或金属组成，具有显著的光热和光动力效应，是抗菌和抗肿瘤治疗的新型理想材料。生物异质结在红外光照后可产生大量的热能和活性氧（ROS），进而产生杀菌及杀肿瘤细胞的作用。然而，热能和ROS的作用范围有限，这使bio-HJ的作用范围及生物效能均受到限制。近期，四川大学化学工程学院邓怡教授与四川大学华西医院王春晖教授团队合作设计了一种新型的外泌体修饰的生物异质结（E-bioHJ），具有高效的抗菌活性及抗肿瘤效应。作者提出了一种通过外泌体修饰减少生物材料至靶点的热能及ROS传递距离，从而增强其抗菌和抗肿瘤功效的新策略，有望推广于生物医学领域，为解决细菌、肿瘤耐药提供新的思路。该研究内容近期发表于国际期刊Biomaterials 上，题为“Exosome-decorated Bio-heterojunctions Reduce Heat and ROS Transfer Distance for Boosted Antibacterial and Tumor Therapy”。

【文章要点】

作者团队利用MXene和镓铟液态合金 (LM) 制备出一种新型的生物异质结材料（MLM bio-HJ），该材料具有良好的光热及光动力性能。为了改善MLM bio-HJ的特性，作者将CT26 细胞来源的外泌体与MLM bio-HJ偶联，合成了MLM@Exo bio-HJ (文中也称为E-bioHJ)，并且发现外泌体修饰可增强MLM bio-HJ的光热及光动力特征。通过体内外实验证明，在光照条件下，MLM bio-HJ具有良好的杀菌效应，可促进感染性伤口的愈合。而外泌体修饰可增强的MLM bio-HJ的抗肿瘤作用，提高治疗效率。进一步探究机制，作者发现外泌体可减少bio-HJ至作用靶点的热及ROS传导距离，诱导肿瘤细胞凋亡从而增强其抗肿瘤效应。

【图文导读】

图1展示了MLM@Exo bio-HJ的合成原理及元素组成，说明通过静电吸附和金属配位键作用，液态金属（LM）可与MXene形成稳定的bio-HJ。在多巴胺修饰后，外泌体可通过氢键、Michael 加成反应偶联于MLM bio-HJ上。图2展示了各个材料组中，MLM的光吸收和光电流性能的提升（2a-2b）。MLM@Exo bio-HJ 具有最优的光热效应（2c-2e）。此外，GSH消耗实验（2m）和O₂生成实验（2n）证实：在光照后，MLM@Exo bioHJ可产生大量的ROS，消耗GSH。图3展示了各个材料组的体外抗菌效能，提示光照后MLM bioHJ 和MLM@Exo可诱导细菌的死亡（3a-3c），细菌ROS的产生（3d），以及细菌呼吸链功能障碍（3h，3i）。图4展示了MLM bio-HJ在感染性伤口模型中的作用，说明MLM bio-HJ可通过杀菌作用促进感染性伤口的愈合，并且图5展示了MLM bio-HJ具有一定的抗炎和促进组织修复的作用。

图1. MLM@Exo bio-HJ 的合成与表征

图2. MLM@Exo bioHJ 的光热和光动力效应

图3. 体外抗菌实验及机制

图4. MLM bio-HJ 在感染性伤口中的作用

图5. MLM bio-HJ 可增强伤口的胶原修复及组织抗炎作用

图6揭示了在外泌体修饰后，MLM@Exo bio-HJ在体外具有显著的抑制肿瘤细胞活性（6c-6d）及增加细胞ROS产生（6e）的作用。作者团队为了证实MLM@Exo bio-HJ可缩短热和ROS传导距离，利用荧光染料Cy5标记MLM@Exo及MLM；在与细胞共孵育后，MLM零散分布于细胞周围空间，而MLM@Exo与细胞关系紧密（6h）。为了进一步明确MLM@Exo与细胞的关系，作者进行了生物投射电镜检测（6i），发现MLM@Exo组材料被运载进细胞内，而MLM组则零散分布于细胞周围。外泌体作为一种运输MLM的工具，可将MLM靶向运送到肿瘤细胞的细胞质，实现缩短MLM至肿瘤细胞的热和ROS传导距离，增强其抗肿瘤效应。为了进一步证实这一理论，作者在动物实验中进一步进行了验证。图7表明，MLM 和MLM@Exo均可抑制CT26细胞来源的肿瘤的生长，抑制其增殖活性并增加细胞凋亡，但MLM@Exo具有更佳的抗肿瘤效应。

图6. MLM@Exo bio-HJ 可缩短生物材料至肿瘤细胞的热及ROS传导距离。

图7. MLM@Exo bio-HJ 可抑制CT26细胞来源的肿瘤生长，抑制其增殖活性并增加细胞凋亡。

【小结】

该研究设计合成了一种新型外泌体修饰的生物异质结（E-bioHJ），具有强大的抗菌和抗肿瘤作用。由于其光动力和光热特性，MLM和MLM@Exo bio-HJs都表现出显著而相当的抗菌效果；而外泌体的修饰增加了MLM bio-HJ的抗肿瘤作用，这是由于MLM被外泌体靶向递送到肿瘤细胞的细胞质，减少了ROS和热的传递距离，从而诱导肿瘤细胞凋亡/坏死性凋亡。这种利用天然的载体传递生物活性材料的设计，为增强生物材料的抗菌和抗肿瘤作用提供了新的思路，为未来在生物医学材料领域的应用提供了新的可能性。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2024.122921