张清媛教授专访：从淋巴瘤到乳腺癌，HDAC抑制剂西达本胺在实体肿瘤迎来突破

西达本胺是第一个具有中国自主知识产权的表观遗传调控药物，5年前获批治疗淋巴瘤，曾引起业界轰动。而基于ACE研究，国家药品监督管理局（NMPA）再次批准西达本胺联合芳香化酶抑制剂治疗晚期乳腺癌，2020版《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》也在最新更新中将西达本胺联合方案列为TAM治疗失败以及非甾体类AI治疗失败的Ⅰ级推荐（证据级别1A）。

中国原创新药西达本胺获指南推荐

我非常幸运参与了西达本胺治疗淋巴瘤和乳腺癌二个瘤种的关键性研究。西达本胺是第一个具有完全中国自主知识产权的表观遗传调控药物，是HDAC抑制剂，在淋巴瘤特别是T细胞淋巴瘤中的疗效非常突出，T细胞淋巴瘤是亚洲发病率比较高的淋巴瘤类型，目前缺少好的治疗办法，西达本胺的问世无疑给广大外周T细胞淋巴瘤患者带来了福音，5年前CFDA即已批准西达本胺治疗淋巴瘤。

西达本胺作为一种表观遗传调控药物在乳腺癌治疗上也有惊艳表现，我们开展的ACE研究是针对激素受体阳性HER2阴性乳腺癌，与内分泌药物依西美坦联合治疗这种发病率最高的乳腺癌类型，也取得了非常好的成绩。现在虽然有很多内分泌联合靶向治疗药物，如CDK4/6抑制剂、PI3K抑制剂和mTOR 抑制剂，但耐药以及联合治疗的毒副反应也一直是临床工作的困扰。西达本胺与内分泌治疗联合不但取得了很好的疗效，更极大程度丰富了乳腺癌内分泌治疗选择，而且患者耐受情况很好。目前中国NMPA已批准西达本胺联合芳香化酶抑制剂用于治疗激素受体阳性HER2阴性乳腺癌，为改善中国乳腺癌患者的生存凭添一大助力。

此外，根据4月10日发布的新版《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》推荐，对于HR+绝经后晚期乳腺癌患者的内分泌治疗，专家组推荐：①对于他莫昔芬治疗失败的患者，新增HDAC抑制剂联合AI的方案为Ⅰ级推荐（证据级别1A）；②针对非甾体类AI治疗失败的患者，HDAC抑制剂联合AI方案同样新增为Ⅰ级推荐（证据级别1A）。相信随着西达本胺推荐级别以及证据级别的更新，药物可及性将会重新洗牌，HR+晚期乳腺癌患者将拥有更加多样的治疗选择。

ACE研究用实力证明西达本胺治疗乳腺癌的显着疗效

很多肿瘤，包括血液系统肿瘤以及实体肿瘤如乳腺癌等都存在着表观遗传异常。西达本胺是组蛋白去乙酰化酶抑制剂，它治疗淋巴瘤以及乳腺癌取得成功与其作用机制密不可分。西达本胺具有非特异性和乳腺癌特异性的双重抗肿瘤机制。首先，它能够直接诱导肿瘤细胞周期阻滞和凋亡，并且减缓和逆转上皮细胞-间充质转化，从而抑制肿瘤的转移。西达本胺通过表观遗传调控作用，使得原来对药物不敏感或药物靶点没有充分暴露的肿瘤重新对治疗敏感。肿瘤的发生发展中，微环境非常重要，前期基础研究证实，西达本胺的调控作用主要表现在对免疫微环境的调控，促进抗肿瘤免疫细胞活化，增加抗原递呈，减少免疫抑制细胞，对肿瘤干细胞也有抑制作用。乳腺癌存在表观遗传学异常，内分泌治疗耐药最重要的原因就是生长因子信号通路激活，而西达本胺对生长因子信号通路有抑制作用。同时，西达本胺可以提高ER的赖氨酸乙酰化水平，直接抑制配体依赖性活化通路。基于对上述作用机制的认识，在ACE研究招募患者入组时，我个人非常有信心，最初20例患者中绝大部分是在我中心入组，事实也进一步证明西达本胺疗效很好，不良反应少，患者可以获得较长时间的高生活质量的病情缓解。随着疗效的显现以及很好的耐受性反馈，患者也由最初的怀疑到认可，后期ACE研究推进就非常顺利并最终取得了很好的结果。

西达本胺未来之路越走越宽

作为中国自主原创新药，西达本胺已经获批用于淋巴瘤和乳腺癌治疗，这都是源于其优秀的疗效。希望在未来西达本胺也能够在其他实体肿瘤以及血液肿瘤中进行更多的临床研究，拓展其应用范围。此外在乳腺癌治疗领域，ACE研究支持西达本胺主要用于内分泌药物治疗进展的患者，希望随着精准医疗的不断进步，能够进一步定位更适合的人群，同时将西达本胺的临床应用进一步前移，将好药更早的用于更适合的患者，这既符合当代肿瘤精准治疗的需求，也符合医生的追求，更是保证了患者的利益。我相信，随着西达本胺临床研究数据越来越多，一定会取得更多更好的结果，给更多患者的临床治疗带来福音。