易损斑块的影像学研究进展－解读PROSPECT研究

    心血管疾病是发达国家人民致死的主要原因，同时也是发展中国家的头号杀手。据统计，每年美国100多万人，全球1900多万人经历突发性心脏事件(急性冠状动脉综合征(ACS) 和/或心脏性猝死)。进入本世纪以来，心血管疾病已成为我国的第一位杀手。近年的研究发现，导致急性心血管事件的主要原因是动脉粥样硬化（AS）斑块破裂和血栓形成，后者取决于AS斑块的不稳定性，即易损性。因此，如何识别易损斑块已成为近年来AS领域中的重要内容。

一 对易损斑块的认识

    所谓易损斑块是指易于形成血栓或可能迅速进展为罪犯病变的斑块^[1]，是ACS始动最重要环节。在引起ACS的易损斑块中，斑块破裂引起血栓形成占75%。这种易于破裂斑块的组织病理特征为大的脂质核心（占斑块面积40%以上），表面有薄的纤维帽(<65μm)，并有大量包括巨噬细胞在内的炎症细胞浸润，平滑肌细胞少，称作薄纤维帽纤维斑块（TCFA）^[2]。另外25%易于形成血栓的易损斑块，在形成血栓时斑块并不发生破裂，而是因斑块表面糜烂、溃疡、钙化结节、斑块内出血等因素引起，这些斑块表面可能因内皮功能不全、炎症或斑块内组织因子暴露等因素参与血栓形成。在易损斑块中，还可见到管腔正性重构而导致斑块增大，斑块内可有少量钙化或点状钙化，斑块周围有丰富的毛细血管网，血管外膜炎症及新生滋养血管等。

二 如何识别易损斑块

鉴于临床上对易损斑块认识的日益深入，如何在急性心血管事件发生前早期和准确地识别出易损斑块及易损患者并进行积极有效的干预已成为迫切的问题。

1. 血清学标志物的筛查

高敏C-反应蛋白（hsC-RP）是目前发现的最重要的ACS的炎性标记物。hsC-RP具有独立的预测能力，与其他心肌损伤指标如肌酸磷酸激酶（CK）或肌钙蛋白（TnT、TnI）相结合可进一步提高估测价值^[3,4]。脂蛋白相关的磷脂酶A2，核转录因子NF-κB等都是ACS重要的敏感预测因子。

2. 颈动脉高频体表超声

颈动脉斑块的易损性可预示冠状动脉斑块的易损性。高频体表超声不仅能够测量颈动脉的内径、内-中膜厚度（IMT）、血流速度，测算颈动脉顺应性、僵硬度、血管重构情况等，同时还可通过声学密度定量技术（AD）进行检测颈动脉斑块的组织定征。低回声斑块、表面不规则或伴有溃疡高度提示为易损斑块，有时偏心性斑块、正性重构也提示斑块为易损性斑块。

3. 计算机断层显像技术

多层螺旋CT（MSCT）可以检查到引起急性冠脉综合征的易损斑块，这种斑块与稳定病变比较，患者大多数无显著血管狭窄，可见到低密度斑块，斑块面积显著增大，斑块一般无钙化或有点状钙化，通常CT值＜50 HU，血管正性或向外重构，有时可见到血栓或斑块破裂。CT检测易损斑块有其限制性，可低估非钙化及混合性斑块的体积，而且脂质斑块与纤维斑块之间的CT值区分不准确，无法识别易损斑块的纤维帽及炎症的存在 。

4. 磁共振显像（MRI）技术

系列研究证实MRI技术对于监测斑块发生和组织成分的动态改变具有重要价值。根据不同序列图像中信号强弱的不同可以区分纤维帽的厚度和完整性，大的脂质核心T2WI显示为低信号 。易损斑块动态增强扫描特征：斑块呈显著早期强化，晚期强化亦明显或强化程度明显下降 。MRI的限制性在于活体冠状动脉斑块的检测受到呼吸运动、心跳以及图像分辨率的限制，其临床应用有赖于心脏线圈的改进及高分辨率线圈的开发，另外，MRI不能直接分析斑块内的钙化成分。

5.冠状动脉造影检查

冠脉造影可以动态的观察易损斑块的特征，如边缘不规则、突出、溃疡、血流缓慢，表面不规则等复合病变的特征，AMI患者多表现为管腔重度狭窄至闭塞，腔内呈雾状充盈缺损。由于冠脉造影只能提供管腔的二维图像而不能显示管壁斑块和血管重构，有时我们用作参考节段的所谓“正常血管”已存在AS病变，而且冠脉在AS的早中期存在着血管正性重构，管腔代偿性扩张常导致病变程度低估。

6. 光学相干断层成像（OCT）

OCT技术是采用低相干的近红外光线从组织反射回来的不同光学特征进行组织分析成像，成像速度快，OCT成像的最大优势在于它的高分辨率，到目前为止，它是最高分辨率的血管内成像技术，OCT评价易损斑块特征：低反射率的非均质坏死核心覆以高反射率的薄层纤维帽，纤维帽可出现断裂、漂浮，有时纤维帽断裂处出现血栓形成^[5]。第一代OCT需堵塞所检查血管的近端，液体冲洗所检查血管的远端以排除红细胞反射，患者可能发生心肌缺血,新一代OCT已克服此缺点，采用激光作为光源，不需要阻断血液，在几秒内可完成整根血管成像，相信不久的将来将会兴起一股OCT评价易损斑块的研究高潮。

7. 血管内超声成像（IVUS）和血管内超声虚拟组织成像技术（IVUS-VH）

IVUS临床应用历史超过10年，临床上积累了大量研究资料，对评价斑块体积和血管重构有重要价值。但由于IVUS最大分辨率为100μm，对准确识别易损斑块的成分有困难，而且需结合冠脉造影定位斑块。作为新型斑块分析技术，VH-IVUS以血管内超声为基础，对回声中的频谱信号进行分析，通过识别不同组织的不同回声频率，对斑块的组织成分进行模拟显像，从而对斑块进行更准确地定性及定量分析。较灰阶IVUS更精确，重复性好，更易于辨识斑块性质,发现易损斑块^[6,7]。此外,VH-IVUS还能辨识血管不同病变部位的稳定性,据此选择适当长度的支架,从严重狭窄病变远端稳定的血管段覆盖至严重狭窄病变的近端。

8. 其他成像技术

血管镜可以准确识别斑块表面的血栓，血管镜上识别的易损斑块表面为黄色斑块。由于血管镜仅能看到斑块表面情况，不能深入观察到斑块内部情况，对评价易损斑块的价值还很有限。

三 解读PROSPECT研究

1.研究背景

既往回顾性研究显示发生ACS的动脉粥样硬化斑块多为冠脉造影轻度狭窄病变，预测MACE的病变相关的危险因素尚不清楚；病理学研究显示富含脂质的薄帽纤维粥样硬化斑块破裂继发性血栓形成是心肌梗死的最常见原因，但目前尚没有对薄帽纤维粥样硬化斑块的前瞻性研究。 PROSPECT研究是一项前瞻性、多中心的研究，目的是评估易损斑块的自然进程，利用血管内超声（IVUS）的方法明确发生MACE高危患者的临床及病变相关的特点 ^[8]。

2.研究设计

该研究共入选697例ACS患者，对罪犯病变成功行PCI治疗后，所有患者均接受冠脉造影、灰阶IVUS及虚拟组织学IVUS（IVUS-VH）检查，观察左主干及心外膜主要冠状动脉近端6-8cm的管腔。应用IVUS测量外弹力膜、管腔及斑块的横截面积，斑块负荷及最小管腔面积；应用IVUS-VH将斑块分为致密钙化，坏死核心，纤维脂肪组织，纤维组织四种成分。共随访3.4年，研究主要终点为罪犯病变或非罪犯病变相关的MACE（心血管性死亡、心脏骤停、心肌梗死、或需住院治疗的不稳定性心绞痛）发生率。对发生MACE事件者再次行冠脉造影及IVUS检查。

3.研究结果

3.1在3.4年的平均随访期，共有135例患者发生149例MACE，大部分事件为需住院治疗的不稳定性心绞痛，仅有31例患者发生严重心血管事件（心血管性死亡、心脏骤停、心肌梗死）。罪犯病变和非罪犯病变相关的3年累积MACE发生率分别为12.9%（83例患者的118处病变）和11.6%（74例患者的104处病变）（见表1）。

3.2非罪犯病变发生MACE的独立预测因子包括斑块负荷≥70%，最小管腔面积≤4mm2，薄帽纤维粥样硬化斑块（见表2）。

3.3 发生MACE的非罪犯病变中，共有51处接受VH-IVUS检查，其中26处（51%）为薄帽纤维粥样硬化斑块，8处（30.8%）最小管腔面积＞4mm2且斑块负荷＜70%。斑块负荷大，最小管腔面积小的薄帽纤维粥样硬化斑块更容易发生MACE（见图1）。

4．研究的主要结论及带来的启示

对于成功接受PCI治疗的ACS患者，随访期间罪犯病变和非罪犯病变再次发生MACE的发生率相似； VH-IVUS显示，MACE相关的非罪犯病变主要为薄帽纤维粥样硬化斑块，并且斑块负荷重，最小管腔面积小。研究带来的启示：非罪犯病变导致的MACE低于之前的预计，充分体现了最佳化药物治疗的重要性和带来的获益；在发生MACE的非罪犯病变中，大约有50%的病变冠脉造影分析未见明显狭窄进展，提示单纯冠状动脉造影存在局限性，可能遗漏部分需要介入治疗的病变；ACS的发生与冠脉造影管腔狭窄程度无关，而与斑块的组织病理学特点（易损斑块）有关，VH-IVUS的发展使应用成像技术对冠状动脉血管壁组织学特点进行评估成为可能。

5.研究的局限性

PROSPECT研究对易损斑块的评估方法目前尚不能应用于临床指导PCI治疗，因为它有其自身的局限性：PROSPECT研究的特异性不足，在VH-IVUS发现的595处TCFA中，仅有26处TCFA在随访的3.4年中发生MACE； PROSPECT研究中IVUS仅评价了冠状动脉近端6-8cm的管腔，未评价冠状动脉远端血管；11例患者在 IVUS检查中出现严重不良事件（10例冠脉夹层，1例冠脉穿孔），提示IVUS检查本身存在风险；最后，采取介入方法处理特殊病变是否有效目前尚不清楚.

综上所述，急性心血管事件的主要原因是易损斑块破裂和血栓形成，易损斑块及易损患者的早期准确识别尤为重要。PROSPECT研究是第一项应用冠脉造影及IVUS评估易损斑块自然进程的前瞻性、多中心的研究。易损斑块诊断标准和技术的敏感性、特异性和预测准确性仍有待于前瞻性的大型临床研究加以明确。

参考文献

1. Waxman S, Ishibashi F, Muller JE. Detection and Treatment of Vulnerable Plaques and Vulnerable Patients. Circulation. 2006;114:2390-2411.

2. Rioufol A,Finet G, Ginon I ,et al. Multiple atherosclerotic plaque rupture in acute coronary syndrome.Circulation,2002,106:804-808.

3. Bufforn A, Biasucci LM, Liuzzo G,et al. Widespread coronary inflammation in unstable angina. N Engl J Med,2002,347:5-12

4. Biasucci LM, Liuzzo G, Grillo RL, et al. Elevated levels of C-reactive protein at discharge in patients with unstable angina predict recurrent instability. Circulation 1999;99:855-860.

5. Kubo T, Ino Y, Tanimoto T, et al. Optical coherence tomography imaging in acute coronary syndromes. Cardiol Res Pract. 2011,2011:312978.

6. Pawłowski T, Mintz GS, Kulawik T, et al. Virtual histology intravascular ultrasound evaluation of the left anterior descending coronary artery in patients with transient left ventricular ballooning syndrome. Kardiol Pol. 2010,68:1093-1098.

7. Rodriguez-Granillo GA, García-García HM, Valgimigli M, et al. In vivo relationship between compositional and mechanical imaging of coronary arteries. Insights from intravascular ultrasound radiofrequency data analysis. Am Heart J. 2006,151:1025.e1-6.

8. Stone GW, Maehara A, Lansky AJ, et al. A prospective natural-history study of coronary atherosclerosis. N Engl J Med. 2011 ,364:226-235.