CSMO 2014 ：黑色素瘤新近进展

在7月4日的第八届中国肿瘤内科大会会上，郭军教授介绍了黑色素瘤的最新进展。

近几年黑色素瘤的治疗一直在创造一个又一个神话。3年前，CTLA单抗Ipi第一次证实了能够延长晚期黑色素瘤患者的总生存。2年前，BRAF抑制剂维莫非尼将晚期黑色素瘤的疗效由过去的7-8%，提高到53%，并大大延长PFS和OS。一年前，BRAF抑制剂联合MEK抑制剂将晚期黑色素瘤治疗有效率提高到75%左右，并进一步延长了PFS并且这种联合的毒副作用比单药明显降低。而今年，抗PD1单抗横空出世，彻底颠覆了既往对免疫靶向治疗有效率低的认识，对于那些无特异基因突变的晚期患者有效率达到40%，并大大延长了PFS和OS, 无异于在整个肿瘤治疗领域又一颗重磅炸弹。这样，无论是有突变还是没有突变的黑色素瘤患者，似乎我们都将会有解决办法，对于这个一向被肿瘤界认为的“不治之症”黑色素瘤来说，也许会变成“好治”的肿瘤。这些重大的成功仿佛一夜之间，来得太快。

免疫靶向治疗创佳绩

1、抗PD-1单抗再续神话

2011年美国FDA批准了Ipilimumab (Ipi, 抗CTLA4单抗)上市，这是近30年来第一个被证明能延长晚期黑色素瘤生存的药物，也初步奠定了免疫靶向治疗在晚期黑色素瘤中的地位。抗PD1单抗和Ipi的作用机制有所差别，PD1和CTLA-4表达于T细胞表面，主要与肿瘤细胞的PD-L1和抗原提成细胞(树突细胞)的B7配体结合，会导致T细胞免疫活性下降。而抗PD-1单克隆抗体竞争性结合PD-1，从而解除T细胞的免疫抑制状态，比抗CTLA-4单抗的效果更直接，因此报道的疗效更佳。

Antoni Ribas教授报道了MK-3475 (Pembrolizumab, 人源化抗PD-1单克隆单抗IgG4型) 治疗晚期黑色素瘤的一项II期临床研究，这是肿瘤史上最大宗的II期临床研究。该研究共入组441例患者，全组23%为初治患者。结果显示IPI-N(未接受过IPI)组患者的ORR为40%(包括8%的完全缓解)，IPI-T组(接受过Ipi)患者为28%。中位PFS时间分别为24周及23周，有效患者的中位疗效持续时间未达到(6+~76+月)，有望超过2年。目前中位OS时间未达到，1年OS率为71%。毒副作用耐受性良好，12%患者出现3/4级副作用，仅有4%患者因副作用停药。

F. Stephen Hodi教授报道了BMS-936558(Nivolumab，人源化抗PD-1单克隆单抗IgG4型)的 1期临床研究。这是目前针对抗PD1抗体随访时间最长的一项研究。该研究共入组复发难治的黑色素瘤患者107例，分别接受0.1mg，0.3mg, 1mg，3mg和10mg/Kg，每2周重复治疗，无初治患者。全组有效率为32%，中位有效时间为22.9月，3mg/Kg组的OR率达41%，全组患者2年及3年的OS时间分别为48%及41%。46%的有效患者在停止治疗后仍持续有效。结果还发现肿瘤表面PD-L1(+)与(-)的患者PFS时间分别为9.1月及1.9月。

2、免疫靶向治疗的联合迸发新生命

Mario Sznol教授今年对抗PD-1(Nivolumab)单抗和抗CTLA-4单抗(Ipi)的联合研究做了详尽报道。该研究为一项I期临床研究，分为5个剂量组。共入组患者53例，其中初治患者55%。结果显示总体有效率为42%，完全缓解17%，接近半数患者(42%)肿瘤缩小大于80%，1年 及2年的OS率为82%及75%;其中Niv 1mg/Kg和Ipi 3mg/Kg剂量组的有效率高达53%，完全缓解18%，2年的OS率为88%。亚组分析显示 BRAF突变状态和肿瘤组织PD-L1表达与否与疗效不相关。联合组虽然疗效显著，但3-4级的不良反应明显升高(62%)，23%的患者因为治疗副反应停药，1例患者出现治疗相关性死亡(结肠炎导致的多器官衰竭)。免疫靶向药物的联合剂量仍需进一步摸索。

3、疫苗研究终于有所突破

2013年曾报道了肿瘤疫苗T-VEC(OPTiM)的初步疗效。今年更新了该项III期研究的生存数据。T-VEC为溶瘤免疫治疗，以单纯疱疹病毒1型为载体，释放GM-CSF增加机体抗肿瘤免疫。研究共入组进展期黑色素患者436例，按2：1随机分组T-VEC及GM-CSF治疗组，初治患者27%。T-VEC的客观有效率为26%，其中11%获得CR，而GM-CSF仅有6%。在ITT人群中，与GM-CSF相比，T-VEC延长OS时间4.4月，且耐受良好，无3级及以上不良反应。这项研究使得T-VEC成为第一在III期临床研究中可延长OS时间的黑色素瘤疫苗。但相比抗PD-1单抗来说，有效率仍略差一筹。