盘点：聚焦肠道菌群近期研究热点

人的胃肠道内寄居着种类繁多的微生物，这些微生物称为肠道菌群。肠道菌群在人体健康中发挥着重要作用。近年来，有关肠道菌群的研究日益成为科学家们感兴趣的焦点。小编整理了近期关于肠道菌群的重要研究，与大家分享！

【1】Nature Medicine：寒冷诱导的胆固醇转化为胆汁酸改变肠道菌群、促进适应性产热！

适应性产热是一个需要消耗能量的生理过程，这一过程是由寒冷激活的米色和棕色脂肪细胞所介导的，它需要增加碳水化合物的摄取，同样也摄取来自于脂蛋白的甘油三酯和胆固醇摄取，进入这些产热细胞。

近日，权威杂志Nature Medicine上发表了一篇研究文章，在这个研究中，研究人员报告寒冷暴露的小鼠可以引发代谢性程序，即在棕色脂肪组织（BAT）中进行脂蛋白处理，以及通过替代合成途径在肝脏中将胆固醇转化为胆汁酸。这个过程依赖于肝脏诱导的细胞色素P450、家族7、B亚家族、多肽1（CYP7B1），并且导致胆汁酸血浆水平的升高，以及粪便排泄增加。胆汁酸伴随着肠道菌群的明显变化，可以增加产热。

研究人员发现有针对性的靶向胆汁酸合成和排泄进行遗传学和药物干预，可以防止粪便胆汁酸排泄增加，改变肠道细菌的菌种组成，并且调节机体的产热反应。

这些结果表明胆汁酸是持续的BAT激活条件下一个重要的代谢效应因子，并强调了宿主对饮食诱导的肠道微生物群和能量代谢变化与胆固醇代谢的相关性。(文章详见--Nature Medicine：寒冷诱导的胆固醇转化为胆汁酸改变肠道菌群、促进适应性产热！)

【2】Nature Medicine：肥胖个体和减肥后肠道菌群与血清代谢组的变化！

新兴的研究证据已经表明肠道菌群与人体肥胖之间存在相互联系。

近日，权威杂志Nature Medicine上发表了一篇来自于上海交大瑞金医院内分泌和代谢疾病全国临床研究中心的研究文章，研究人员在一组肥胖和精瘦的年轻中国人中进行了一项全宏基因组关联研究和血清代谢组学分析。

研究人员发现了与肥胖相关的肠道微生物种类与循环代谢物的变化存在相关性。多形拟杆菌的丰度，其可以谷氨酸发酵而共生，在肥胖者体内明显减少，并且与肥胖者血清谷氨酸浓度呈负相关。一致地是，将小鼠采用B. 多形拟杆菌灌喂可以降低其血浆中谷氨酸浓度，并且减轻饮食诱导的体重增加和肥胖。

此外，研究人员通过外科手术干预减肥可以部分地逆转肥胖个体肥胖相关的微生物和代谢改变，这些变化包括B. 多形拟杆菌的丰度降低以及血清中谷氨酸浓度升高。

该研究的结果证实了以前未知的肠道菌群改变、循环氨基酸水平和肥胖之间的联系，这表明可以通过肠道微生物菌群干预来靶向治疗肥胖是可能实现的。（文章详见--Nature Medicine：肥胖个体和减肥后肠道菌群与血清代谢组的变化！）

【3】Lancet Gastr Hepat：肠道微生物如何导致小儿肝病？

2013年肠道菌群与人体健康关系的研究被列入“Science”杂志发表的十大科学进展。多项研究发现肠道菌群对人类健康有重要影响，如肝脏。但目前，肠道菌群如何影响肝脏疾病，尚不清楚，近期，Lancet子刊上发表了一篇关于肠道微生物与小儿肝病进展的关系的文章。

在近期研究中，肠道微生物受到广泛关注，但是，微生物如何影响相关连的器官（例如肝脏）尚不清楚。肠道微生物可以调节肠粘膜的渗透性并帮助将食物分解成小分子，从而直接影响肝脏健康。多项研究发现肠道菌群失调与肝脏疾病的严重程度和进展相关联，如非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、原发性硬化性胆管炎、全肠道外营养相关性肝病和囊性纤维化相关性肝病。但是，尚没有足够的信息可以解释微生物如何在小儿中导致这些肝病。因为在出生时，肠内菌群存在很大差异，而且，3岁后菌群才会建立稳定的定植。临床研究表明小儿肝病在进展的严重性及概率均与成年人的不同，说明小儿肝病可能有其独立的发病机制。研究者们在本文中论述关于肠道菌群与肝病进展的联系和改变儿童肠内微生物的治疗方式。（文章详见--Lancet Gastr Hepat：肠道微生物如何导致小儿肝病？）

【4】Gastroenterology：益生元降低身脂并改变超重或肥胖儿童肠道菌群

长期以来，人们认为益生元类药物可以通过肠道菌群调节人体机能，最新研究发现益生元可特异性的改变肠道菌群降低超重/肥胖儿童体重。近日研究人员开展随机对照试验就益生元对超重或肥胖儿童的身体组成、炎症标记物、粪便中胆汁酸和肠道菌群组成的作用开展研究。

在这项单中心，双盲安慰剂对照研究中，参与者为7-12岁的超重或肥胖儿童，无其他基础疾病。参与者随机接受低聚果糖菊粉 (OI， 8 g/天； n=22) 或麦芽糊精安慰剂(n=20)，研究持续16周。使用双能量X射线骨密度仪测量脂肪量和瘦体重。基线和每4周测量身高、体重和腰围。基线及16周收集血液样本，分析血脂，细胞因子，脂多糖和胰岛素。基线和16周收集粪便样品测定胆汁酸含量和微生物组成分析。研究的主要终点是从基线到16周时身体脂肪百分比变化。

研究发现，16周时，服用OI的参与者其体重指数(降低3.1%)、体脂百分数(降低2.4%)和躯干脂肪(降低3.8%)显著降低，而安慰剂儿童相应指标增长了0.5%、0.05%和下降0.3%。OI组IL6水平显著下降(下降15%vs增长25%)。OI组血清甘油三酯减少19%。OI组双歧杆菌数量显著增加，普通拟杆菌数量减少。粪便样本中，对照组的初级胆汁酸水平高于OI组。

研究认为，低聚果糖菊粉可改变肠道菌群组成，显著降低超重或肥胖青少年的体重指数、体脂含量及炎症指标。（文章详见--Gastroenterology：益生元降低身脂并改变超重或肥胖儿童肠道菌群）

【5】SCI REP：中国慢性肾脏病患者肠道菌群的变化分析！

近日，Scientific reports 杂志上发表了一篇研究文章，研究人员采用实时定量聚合酶链反应和高通量测序（16S核糖体RNA的V4-6区域）方法评估了中国南方地区52例终末期肾脏疾病患者和60名健康对照者之间粪便菌群的组成差异。

研究人员发现终末期肾脏疾病患者粪便中细菌总数的绝对定量明显降低（P＜0.01）。在三种肠型中，健康对照者含量最为丰富的是普雷沃菌属，而终末期肾脏疾病患者粪便中最为丰富的是拟杆菌（LDA得分>4.5）。终末期肾脏疾病患者粪便中有11种细菌类群明显偏高，而健康对照者有22种细菌类群明显偏高。产生丁酸的细菌，如Roseburia、Faecalibacterium、梭状芽孢杆菌、粪球菌和普雷沃菌，在终末期肾脏疾病患者粪便中显著降低（LDA值>2）。

经典应答分析（CCA）表明胱抑素C（CysC）、肌酐和eGFR的是影响整体的微生物群落的最重要环境参数。在实时定量聚合酶链反应的定量分析中，丁酸产生菌种，如Roseburia、Faecalibacterium prausnitzii、普雷沃菌和普遍细菌与CRP和CysC呈显著负相关。

由此可见，终末期肾脏疾病患者粪便中总的细菌减少，相比于健康对照者。在终末期肾脏疾病患者粪便中细菌肠型从普雷沃菌到拟杆菌进行变化。肠道菌群与慢性肾脏病的炎症状态和肾功能有关。（文章详见--SCI REP：中国慢性肾脏病患者肠道菌群的变化分析！）

【6】JAHA：肠源性血清脂多糖与房颤主要不良心血管事件风险增加相关！

肠道菌群作为动脉粥样硬化的一种新兴危险因素，但肠道来源的脂多糖（LPS）预测作用尚不明确。近日，心血管疾病领域权威杂志JAHA上发表了一篇研究文章，研究人员分析（1）LPS与房颤患者主要不良心血管事件（MACE）之间的相关性以及（2）其与地中海饮食之间的关系。

这是一项前瞻性单中心研究，纳入了912例服用维生素K拮抗剂治疗的房颤患者（3716例患者每年）。该研究的主要终点是复合MACE。研究人员检测了基础血清LPS、地中海饮食的依从性（n=704）和尿中11-脱氢血栓素B2（TXB2，n=852）水平。

参与者平均年龄为73.5岁，女性占42.9%。共有187名参与者发生MACE（每年5%）：LPS水平在第一、第二、第三三分位数范围的MACE分别有54例、59例和74例（对数秩检验，P=0.004）。LPS对数（风险比为1.194，P=0.009）、年龄（风险比为1.083，P＜0.001）和既往脑血管病（风险比为1.634，P=0.004）和心脏事件（风险比为1.822，P＜0.001）是MACE的预测因子。在整个队列中，房颤（相比于窦性心律）（β为0.087，P=0.014）和低密度脂蛋白胆固醇（β为0.069，P=0.049）与循环LPS有关。此外，地中海饮食评分（β为-0.137，P＜0.001）是LPS对数的预测因子，水果（β为-0.083，P=0.030）和豆类（β为-0.120，P=0.002）与LPS对数水平呈负相关。LPS对数和TXB2对数之间呈高度相关（r=0.598，P＜0.001）。LPS对数（β为0.574，P＜0.001）以及地中海饮食评分（β为-0.218，P＜0.001）与基础尿TXB2排泄显著相关。

在房颤患者队列中，LPS水平对MACE具有预测作用，并且受高依从性的地中海饮食负性影响。LPS可能通过增加血小板活化有助于房颤患者的MACE发生。（文章详情--JAHA：肠源性血清脂多糖与房颤主要不良心血管事件风险增加相关！）

【7】Nat Chem Biol：用细菌作画？科学家做到了

为了展示合成生物学的力量，研究人员将一种原始的彩色视觉设计到细菌当中，并让这些微生物画出了它们“看到”的景象。

转基因大肠杆菌能够感知到红色、绿色和蓝色（RGB）的光线，并且它们通过产生与各种颜色相应的色素加以响应。将光线投射到装有这些细菌的培养皿上会使它们生成有颜色的“照片”，尽管这些照片的曝光时间长达18个小时。

主持这项研究的美国剑桥市麻省理工学院（MIT）的Christopher Voigt表示，对RGB敏感的转基因大肠杆菌构成了一个玩具系统，而该系统可以作为一个更为复杂的生物学程序设计的垫脚石。Voigt将这些实验得到的照片挂在了自己办公室的墙上。科学家在最新出版的《自然—化学生物学》杂志上报告了这一研究成果。

早在2005年，由Voigt率领的一个研究团队便通过设计使大肠杆菌能够对光线做出响应并产生一种黑色素，从而生成黑白图像。这项研究需要将4个基因插入大肠杆菌，其中包括一个编码采自一种蓝藻细菌的光敏蛋白的基因，以及一个编码一种使特定化学物质变黑的蛋白的基因。

RGB系统使用了18个基因，其中包括编码光敏蛋白的3个基因。马萨诸塞州波士顿市哈佛医学院系统生物学家Pamela Silver表示：“在复杂性方面，它超越了原有的黑白体系。”

Voigt指出，更广泛的目标是要找到在细菌中利用不同颜色的闪光开启和关闭许多基因的方法。例如，研究人员可以通过使用光来阻止和启动反应，从而使细菌产生符合要求的复杂分子。

Voigt表示，在大尺度上用光刺激微生物而不是将其暴露于特定的化学物质中可能会更加容易和廉价。他已经为自己的光敏系统起了一个吸引人的名字——迪斯科细菌。

大肠杆菌在相当长的一段时间内，一直被当作正常肠道菌群的组成部分，认为是非致病菌。直到20世纪中叶，才认识到一些特殊血清型的大肠杆菌对人和动物有病原性，尤其对婴儿和幼畜（禽），常引起严重腹泻和败血症，它是一种普通的原核生物，根据不同的生物学特性将致病性大肠杆菌分为六类。

合成生物学是生物科学在21世纪刚刚出现的一个分支学科，近年来合成生物物质的研究进展很快。与传统生物学通过解剖生命体以研究其内在构造的办法不同，合成生物学的研究方向完全是相反的，它是从最基本的要素开始一步步建立零部件。与基因工程把一个物种的基因延续、改变并转移至另一物种的做法不同，合成生物学的目的在于建立人工生物系统，让它们像电路一样运行。2003年，国际上将其定义为基于系统生物学的遗传工程和工程方法的人工生物系统研究，从基因片段、DNA分子、基因调控网络与信号传导路径到细胞的人工设计与合成，类似于现代集成型建筑工程，将工程学原理与方法应用于遗传工程与细胞工程等生物技术领域。合成生物学、计算生物学与化学生物学一同构成系统生物技术的方法基础。（文章详情--Nat Chem Biol：用细菌作画？科学家做到了）

【8】Gut：恢复乙醇诱导的嗜黏蛋白阿克曼氏菌消耗可以改善酒精性肝病！

酒精性肝病（ALD）是一个全球性的健康问题，其治疗选择较为有限。肠屏障完整性与微生物对ALD易感性具有调节作用。嗜黏蛋白阿克曼氏菌是一种革兰氏阴性肠道共生菌，可以部分通过提高粘液生产来增强肠道屏障功能。近日，消化病领域权威杂志Gut上发表了一篇研究文章，研究人员旨在探讨ALD的微生物变化情况，并确定嗜黏蛋白阿克曼氏菌治疗对ALD病程的影响。

研究人员在Lieber-Decarli酒精性肝病小鼠模型中对肠道菌群采用16S核糖体DNA（rDNA）测序的方法进行分析，并测定了酒精性脂肪性肝炎（ASH）患者粪便中的嗜黏蛋白阿克曼氏菌丰度。研究人员在预防和治疗的背景下研究了嗜黏蛋白阿克曼氏菌对实验性急性和慢性ALD发展的影响，并分析了肠道屏障的完整性。

研究人员发现ASH患者粪便中嗜黏蛋白阿克曼氏菌的丰度有所降低，与健康对照者相比，并且间接与肝疾病的严重程度相关。野生型小鼠喂养乙醇可以导致嗜黏蛋白阿克曼氏菌丰度显著下降。乙醇诱导的肠道内嗜黏蛋白阿克曼氏菌的损耗可以通过口服嗜黏蛋白阿克曼氏菌来补充恢复。此外，在预防的背景下采用嗜黏蛋白阿克曼氏菌治疗可以降低肝损伤、肝脂肪变性和中性粒细胞浸润。嗜黏蛋白阿克曼氏菌也可以防止乙醇诱导的肠漏，增强黏液厚度和紧密连接的表达。在已经建立的ALD个体中，嗜黏蛋白阿克曼氏菌可用于治疗性地改善肝损伤及中性粒细胞浸润。

由此可见，在小鼠和人类中，乙醇暴露减少肠道嗜黏蛋白阿克曼氏菌的丰度，其在实验性ALD中可以通过口服补充恢复。嗜黏蛋白阿克曼氏菌可以促进肠道屏障的完整性，改善实验性ALD。该研究的数据表明，ALD患者可能从补充嗜黏蛋白阿克曼氏菌中获益。（文章详见--Gut：恢复乙醇诱导的嗜黏蛋白阿克曼氏菌消耗可以改善酒精性肝病！）

【9】Ann Intern Med：粪便菌群移植的现状分析！

粪便菌群移植（FMT）可以改变肠道菌群而成为一些慢性疾病的一种新的治疗选择。近日，内科学权威杂志Annals of Internal Medicine上发表了一篇荟萃分析文章，研究人员旨在对完成了和报道了FMT的研究进行评估。

该分析的研究人员检索了Cochrane对照试验登记中心、PubMed、EMBASE以及Web of Science数据库，检索时间从成立之日到2017年1月31日。两名评价者独立地审查了标题和摘要来确定所有英文报道了评估FMT安全性和有效性的人体临床研究。三名评价者独立地评估了研究类型和特点，并对FMT干预的重要方法学进行了报告。

研究人员发现85篇已发表的报告中有大多数（84%）的研究是使用FMTs来治疗艰难梭菌感染或炎症性肠病，大部分（87%）研究为非随机对照试验。在发表的研究中没有报道的重要方法学组成部分包括以下内容：对捐献者的准入标准（47%）、用于收集粪便和采集时期的材料（96%）、用于保存的方法（76%）、使用粪便的量和类型（例如，新鲜或冷冻）以及粪便保存时间（67%）。许多（58%）研究没有报告微生物组成的分析。

由此可见，FMT干预的关键组分，其对于重复和理解研究结果的有效性和安全性是很有必要的，并未被充分进行报道。（文章详见--Ann Intern Med：粪便菌群移植的现状分析！）

【10】Gut：遗传和宿主遗传学对肠道菌群和代谢综合征的影响

代谢综合征(MetS)是由宿主遗传和环境因素之间复杂的相互作用产生。人们普遍认为肠道微生物在宿主代谢中起着至关重要的作用，但目前关于宿主遗传学对于特定肠道微生物影响的认识仍然有限。近日研究人员就宿主遗传因素，人类肠道微生物与代谢综合征三者的关系进行研究。

研究人员306名同卵双胞胎、74名异卵双胞胎以及其275名亲属的肠道微生物群落组成特征进行研究。研究对象中有121人(18%)患有代谢综合征。研究人员评估了胃肠道菌群状态和每个类群的遗传力的关系。研究人员进一步通过载脂蛋白（APOA5）基因单核苷酸多态性（SNP）研究遗传因素和代谢综合征之间的关系。

研究发现，代谢综合征患者肠道微生物多样性低于健康个体，类群的丰度与代谢综合征状态相关：代谢综合征组患者其萨特菌、短杆菌和乳酸菌含量高，健康人群中Akkermansia，odoribacter和双歧杆菌含量高。双歧杆菌属的他门放线菌具有最高的遗传力(45.7%)。放线菌和双歧杆菌含量降低与APOA5 SNP rs651821等位基因显著相关。

研究表明特定的宿主基因型介导的微生物组成变化可以导致代谢综合征。（文章详见--Gut：遗传和宿主遗传学对肠道菌群和代谢综合征的影响）

【11】JAMA Pediatr：母乳喂养对婴儿肠道菌群的影响

婴儿时期建立肠道菌群对健康和免疫产生终生的影响。研究发现母乳喂养婴儿的肠道菌群与非母乳喂养婴儿不同，这种差异从婴幼儿期持续至成年后。母乳中含有多种多样的细菌，但是很少有人知道细菌是如何通过母乳喂养由母亲向婴儿垂直转移的。近日研究人员就乳汁和乳晕皮肤与婴儿肠道细菌群落之间的关系进行了研究。

研究在2010年至2015年间进行，研究人员利用16S核糖体RNA基因测序技术确定了母乳，乳晕皮肤和107名健康婴儿的粪便样本的细菌组成并确定每日母乳喂养的数量和持续时间以及固体食物引进的时机对婴儿肠道细菌的影响。

在107对健康的母亲和婴儿中，试验时婴儿平均月龄40天，52名(43.0%)为男婴。研究发现母乳、乳晕皮肤和粪便的细菌群落在组成和多样性方面存在差异。婴儿肠道微生物群落与其母亲的乳汁和皮肤细菌接近，与他人差异较大(平均Bray-Curtis差异系数，0.012生母，0.014他人，P<0.001)。源跟踪分析评估母乳和乳晕皮肤微生物对婴儿肠道菌群的贡献发现，在出生后的前30天，母乳喂养占总摄入量75%以上的婴儿，有平均27.7%的细菌来自母乳，平均10.3%的细菌来自乳晕皮肤。细菌多样性和组成变化与每日母乳摄入量的比例呈剂量依赖性，即使在引入固体食物之后也是如此。

研究表明，母乳中的细菌犹如是婴儿肠道中的种子，对婴儿肠道菌群构建和发展至关重要，该研究再次强调了母乳喂养的重要性。（文章详情--JAMA Pediatr：母乳喂养对婴儿肠道菌群的影响）