PLoS Biol：脂类风险评分可以预测糖尿病和心血管疾病的发病率

背景：正如世界卫生组织(WHO)定期报告的那样，心血管疾病和糖尿病是全球十大主要死亡原因之一。患心血管疾病和2型糖尿病(T2D)的风险与饮食和其他与生活方式有关的行为有关。因此，及早准确地识别疾病高危人群，通过提出量身定制的及时对策，例如改变饮食，对于降低疾病负担至关重要。基于机器学习模型的风险预测已被证明受益于除了血液中的胆固醇和血糖水平等经典风险因素外，还包括基于组学的测量。特别是，评估基因组、蛋白质组和代谢组(包括脂质组)的变异可以提供机会来确定病理生理过程和途径，这可能在患者或患者亚组之间有所不同。

     近年来开展的大规模基于人群的基因分型工作表明，许多表型，包括对人类疾病的易感性，都是多基因的，即由大量的遗传位点造成的，每个遗传位点的影响都很小。在典型的全基因组关联研究中，这些效应大小是为每个变异位置单独估计的(通常通过回归分析)，因为联合估计在计算上是困难的。在通过修剪或聚集将高度相关的变异组(例如，那些处于强连锁不平衡的变异组)减少到单一指数变异组之后，可以使用个体存在的风险等位基因数量的总和，按其影响大小加权，然后可以用来量化该人患上相对于人群平均风险的疾病的风险。

    我们已经建立了一个用于脂类组学分析的鸟枪式质谱学平台，该平台高通量、重复性好、定量高、精度高。最近的研究表明，脂质是健康和疾病变化的敏感代谢指标，系统生物学方法也在改进。最令人鼓舞的是，血浆脂体似乎反映了体内的新陈代谢状态，血浆为脂体分析提供了一个容易获得的资源。

目的：2型糖尿病(T2D)和心血管疾病(CVD)是大多数社会的重大疾病负担，这些疾病的易感性受到饮食和生活方式的强烈影响。与T2D或CVD相关的生理变化，如高血压、血液中的胆固醇和血糖水平，通常在疾病发生之前就已经显现。

方法：在这里，我们综合了遗传学、血脂组学和标准的临床诊断，以评估来自一个基于人群的大型队列--Malmo Diet和癌症-心血管队列--的4067名参与者未来的T2D和CVD风险。通过训练基于岭回归的机器学习模型，根据个体健康时的基线测量，我们计算了长达23年的随访期间T2D和CVD发病率的几个风险分数。

结果：我们使用这些分数将参与者分成不同的风险组，发现基于184个血脂浓度量化的脂质组学风险分数导致最高风险组的T2D和CVD的发病率分别增加168%和84%，而最低风险组的T2D和CVD的发病率分别降低77%和53%，而平均发病率为13.8%和22.0%。值得注意的是，脂体风险与多基因风险只有微弱的相关性，表明脂体和遗传变异可能在很大程度上构成T2D和CVD的独立风险因素。通过将标准临床变量添加到模型中，进一步改进了风险分层，导致T2D和CVD最高风险组的病例率分别为51.0%和53.3%。高风险组的参与者表现出显著的脂体成分改变，分别影响T2D和CVD的167和157种脂类。

表1.基于T2D和CVD不同风险分数的模型的AUC分类度量。在AUC计算过程中，我们使用了10次独立交叉验证迭代的平均类别预测概率。

图1 .脂肪风险评分与首次发病时间的关系。将首次发生事件的时间与T2D(A)和CVD(B)的L风险评分进行比较。T2D和CVD的皮尔逊r分别为−0.107和−0.169。风险分数是来自10个独立重复的平均值。该曲线显示了线性模型对数据的最小二乘拟合。此图背后的数据可在S1数据中找到。CVD，心血管疾病；T2D，2型糖尿病

表2.L和C风险评分与T2D或CVD发生时间的相关性检验结果。给出了检验统计量(T)、p值(P)、皮尔逊积矩相关系数(R)及其95%可信区间(CI95%)和观测次数(n)

图3.脂体风险与多基因风险。将T2D(A)和CVD(B)的脂体风险(L评分)与多基因风险(P评分)进行比较。T2D和CVD的皮尔逊相关系数分别为0.087和0.045。风险分数是来自10个独立重复的平均值。该曲线显示了线性模型对数据的最小二乘拟合。此图背后的数据可在S1数据中找到。CVD，心血管疾病，T2D，2型糖尿病。

结论：我们的结果表明，可以在疾病发生前数年识别出一部分患T2D或CVD的高危个体。仅从一种廉价、快速的单一质谱学测量得出的脂体风险是信息量大的，可以扩展基于临床分析的传统风险评估。

原文出处：  Lauber C,  Gerl MJ,  Klose C, et al.Lipidomic risk scores are independent of polygenic risk scores and can predict incidence of diabetes and cardiovascular disease in a large population cohort.PLoS Biol 2022 03;20(3)