盘点：白血病近期重要研究汇总

【1】急性髓系白血病的新靶点——新型CDK9复合物

在急性髓系白血病（AML）中，mTOR信号的异常激活可导致存活优势，从而促进恶性表型。为了提高我们对mTOR信号激活因子的认识，鉴别新的治疗靶点，Elspeth M. Beauchamp等人通过蛋白组学分析来寻找mTOR复合物特异的相互作用体。研究人员发现细胞周期蛋白依赖性激酶9 (CDK9)是mTOR复合物支架蛋白（mLST8）的一种新的结合伴侣。研究人员并证实CDK9在细胞质和细胞核中以不同的mTOR样复合物（CTOR）形式存在。在细胞核中，CDK9与RAPTOR和mLST8结合形成CTORC1，促进对白血病发生至关重要的基因的转录。在细胞质中，CDK9与RICTOR、SIN1和mLST8结合形成CTORC2，通过LARP1和rpS6的磷酸化调控mRNA的翻译。用药物靶向CTORC复合物，在体外可抑制原始人AML祖细胞的生长，在AML异种移植体体内引发强烈的抗白血病反应。综上所述，本研究提示CDK9可与mTOR复合物结合从而激活mTOR信号，CDK9的mTOR样复合物（CTORC1和CTORC2）或可作为抗白血病治疗的新的药物靶点。

【2】慢性粒细胞白血病的HLA配体谱为免疫疗法提供新的T细胞表位靶点

抗白血病免疫在慢性粒细胞白血病（CML）的病程控制和脱离酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的缓解状态的维持中起着重要作用。因此抗原特异性免疫疗法有望加强CML的免疫控制，但需要鉴别更多的与CML相关的免疫靶点。在本研究中，研究人员采用基于质谱的方法来识别在原发性CML样品中自然存在的I/II类HLA限制性多肽。利用不同血液学良性样本和深层分子缓解期的CML患者样本的综合数据集进行HLA配体分析比较，描绘出一组新的、常见的、仅在CML中存在的多肽。根据研究人员广泛的数据挖掘方法提示，这些非突变的靶抗原具有特异性的相关性，即自然表达缺乏、BCR-ABL-和ABLBCR-来源、HLA限制性多肽，并缺乏已知癌症/睾丸和白血病相关抗原的频繁、肿瘤专属表达。功能性分析显示在CML患者样本中存在自发的抗新鉴定的CML相关肽的T细胞反应，而且其具有在健康志愿者和CML患者样本中诱导产生多功能性和细胞毒性抗原特异性T细胞的能力。这些抗原或可作为以T细胞为基础的免疫疗法的潜在靶点，或有助于延长无TKI的存活期，甚至有望协助彻底治愈CML患者。

【3】Tisagenlecleucel治疗B细胞急性淋巴细胞白血病的临床药理学

Tisagenlecleucel是一种抗CD19嵌合抗原受体（CAR19）T细胞疗法，被批准用于治疗患有复发/难治性（r / r）B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的儿童和年轻人。近期一项研究中，研究人员评估了tisagenlecleucel的细胞动力学，患者、体液免疫原性等对其动力学的影响。研究结果表明，有治疗反应的患者（N = 62）外周血中的tisagenlecleucel扩增比无治疗反应者高约2倍，在有治疗反应的患者中可检测的时间超过2年。Cmax随细胞因子释放综合征（CRS）的发生和严重程度增加。tocilizumab用于治疗CRS，使用tocilizumab后Tisagenlecleucel持续扩增。与出现持续治疗反应的患者相比，6个月内B细胞复发的患者转基因丢失的更早。所有剂量范围的患者均观察到临床反应，剂量与安全性无关。抗小鼠CAR19抗体并未影响临床反应或持久性。文章最后认为，对tisagenlecleucel的治疗反应与扩增增加有关。这些结果表明细胞动力学在理解CART细胞疗法治疗反应的重要性。

【4】继发性急性髓细胞白血病首次缓解期间的脐带血移植与良好预后相关

近日，研究人员在欧洲血液和骨髓移植协会（EBMT）登记处进行了一项回顾性调查，以评估脐带血移植（CBT）治疗继发性急性髓细胞白血病（sAML）的结局。纳入了年龄≥18岁，且在2002年至2016年期间首次进行CBT，以及首次完全缓解（CR）或CBT时表现为活动性疾病的sAML患者。共有146名患者符合研究纳入标准。移植时患者的状态分别为首次CR（n=97），原发性难治性sAML（n=30）或复发（n=19）sAML。118名患者进行了中性粒细胞植入，而其余25名患者（17％）未能植入。这包括了13％在首次CR时移植的患者与30%活动性疾病时移植的患者（P=0.008）。首次CR患者的两年复发率为25％，而晚期疾病患者为36％（P=0.06），而2年非复发死亡发生率分别为35％和49％（P=0.03）。在2年时所有生存者中，首次CR患者与晚期疾病患者相比，无白血病生存率和无移植物抗宿主病（GVHD）-无复发生存率分别为42％ vs. 19％（P<0.001），40％ vs. 16％（P<0.001），26％ vs. 12％（P=0.002）。由此可见，该研究作为报道了大量sAML患者CBT的首次研究，主要观察结果是在首次CR时进行CBT挽救了约40％的sAML患者。

【5】依鲁替尼联合利妥昔单抗与依鲁替尼单药治疗慢性淋巴细胞白血病的效果对比

依鲁替尼，一种口服的Bruton酪氨酸激酶（BTK）共价抑制剂，可有效治疗CLL。利妥昔单抗能否在依鲁替尼的基础上更有效的治疗CLL则尚未可知。研究人员招募了208位CLL患者（181位复发性CLL患者，27位未治疗过的高风险疾病患者[del17p或TP53突变），将其随机均分至依鲁替尼单药组（420mg，1/日，28天一疗程）和联合利妥昔单抗组（利妥昔单抗 375MG/m2，第一疗程 1次/周，随后5个疗程 1次/疗程）。中位随访36个月，单药组和联合组的PFS分别是86%（95% CI 76.6-91.9）和86.9%（77.3-92.6）。两个治疗臂的缓解率相差无几*总体缓解率92%。但是，联合组外周血淋巴细胞计数恢复正常的时间和获得完全缓解的时间都缩短，骨髓中残余病灶水平也有所降低。总体来看，依鲁替尼添加利妥昔单治疗复发的、未治疗过的复发性高风险CLL患者，不能提高其PFS。但依鲁替尼联合利妥昔单抗治疗，患者可快速获得缓解，残余病灶水平也明显减轻。综上所述，依鲁替尼单药仍然是目前CLL的标准疗法。