揭秘RTS，S疫苗抗疟新机制：性别差异与IgA抗体成关键？

在这项事后分析中，研究者评估了2003年在莫桑比克进行的一项2b期临床试验中接种RTS，S的737名1-4岁儿童的抗体反应。研究收集了第3个月三剂疫苗计划接种后30天的所有可用样本（M3；n=737/803名儿童分配接受RTS，S）。为了进行比较，研究还在第0个月（M0；n=50）和对照疫苗组儿童（M0 n=25；M3 n=99）中进行样本收集。通过固定血清补体蛋白和结合Fcγ受体（FcγRs、FcγRI、FcγRIIa、FcγRIII）在免疫细胞上的表达探索潜在的免疫机制。

针对疫苗抗原C端环孢子体蛋白（CSP）的功能性抗体应答与疟疾发病风险降低相关（C1q p=0.0060，FcγRIIa p=0.014，FcγRIII p=0.019）。当按性别分层时，这些关联在男性受试者中仍然显著（C1q p=0.012，FcγRI p=0.023，FcγRIIa p=0.0070，FcγRIII p=0.0080）。

IgA对CSP的中央重复序列（p=0.0010）和C-末端（p=0.0040）区域也具有保护作用。IgA可以结合FcαRI并通过血清池和单克隆抗体介导调理吞噬。

使用机器学习方法的多参数分析表明，IgA、补体结合和FcγRI结合最能预测疫苗对疟疾的预防效力（风险比<1），其在男性和女性参与者之间的相关性存在差异。

在接种RTS，S的幼儿中，IgG和IgA介导的功能性抗体反应与疫苗对疟疾的预防效力有关，且男性和女性之间免疫相关因素具有潜在差异。这些发现揭示了可用于生产效率更高的疟疾疫苗的新途径。

本研究是第一个报告FC依赖性功能性抗体反应与RTS，S疫苗接种对儿童保护性的相关研究。研究观察到CSP C端功能性抗体的保护性关联，这尚未得到广泛研究，但似乎具有重要价值。

IgA是血清中第二丰富的免疫球蛋白（仅次于IgG），但在疟疾疫苗研究中经常被忽视。最近发现RTS，S可诱导儿童血清IgA，但其与疫苗疗效的关系尚未得到证实。本研究发现，IgA对CSP的NANP重复和C端区域有显著的诱导作用。值得注意的是，较高的IgA水平与疟疾风险降低显著相关，这在儿童中从未有过报道。研究中RTS，S诱导的抗体结合FcαRI并通过血清池和单克隆抗体介导细胞吞噬，这进一步证明了IgA的潜在保护作用。

此外，性别是影响疫苗反应的一个重要因素。使用单变量和多参数机器学习分析方法，研究发现男性和女性参与者的抗体反应和疟疾保护之间的关联存在显著差异，男性参与者的保护性关联比女性参与者更强。在女性参与者中，只有IgA反应与疫苗保护性显著相关。这也提示我们，男性和女性之间的保护机制可能不同，这足以解释为什么很难确定疫苗保护性强的相关因素，因为疫苗试验的结果很少会按性别分层。

有大量的生物学差异可以解释男性和女性之间不同的保护性关联，包括编码与免疫功能相关基因的X染色体（例如，细胞因子受体）和影响免疫功能的激素差异。然而，对疫苗临床试验中基于性别的差异分析十分有限，需要更多的关注，特别是对于疟疾。一项研究发现，化学减毒的活的疟原虫孢子疫苗（PfSPZ）在青春期后的女性受试者中诱导的CSP IgG高于男性受试者，但这并没有赋予疫苗更大的效力。此外，临床前研究中基于性别差异的研究很少，因为大多数研究会选择雌性小鼠用于实验。

总之，研究证据表明，RTS，S诱导的IgA与疫苗的疗效相关，并可能通过与FcαRI的相互作用和促进细胞吞噬而发挥作用。抗体FC依赖于CSP C端区域的功能活性也与疫苗对男性儿童的保护效力有关。这些发现通过最大限度地诱导特异性抗体反应，为获得更有效的疟疾疫苗开辟了新的途径。

文献索引：

Kurtovic L, Feng G, Hysa A, et al. Antibody mechanisms of protection against malaria in RTS, S-vaccinated children: a post-hoc serological analysis of phase 2 trial[J]. The Lancet Microbe, 2024.