Nat Comm：逆转血管内皮细胞在衰老和神经退行性疾病中的功能改变

一直以来，衰老被证实是神经退化疾病的重要危险因素，特别是脑血屏障（BBB）功能的异常。而脑血管内皮细胞是血管最内层的基本结构。它是脑血屏障（BBB）的重要组成部分，并可同时与多种细胞相互作用而实现不同的生物功能。衰老过程中，这些重要的功能是如何被影响的，却知之甚少。随着单细胞测序技术的发展，通过特征基因表达谱系，将血管细胞进一步分类。而在新的分类体系下，衰老是如何影响各种内皮细胞亚类的，却从未被研究过。衰老过程和多种神经退化疾病进展之间也有紧密联系：例如在阿尔兹海默症（AD）中，除了经典的病理学改变，也伴随血管免疫性的改变，常常表现为脑血屏障的破损。这一切都亟待我们的研究。

由衰老引起的转录组层面和功能层面的改变，能否被药物逆转的问题，也具有重要临床意义。GLP1受体激动剂最初是用于糖尿病的治疗，但是在多种动物模型和临床试验中，被发现有改善神经退行性改变的能力，虽然GLP1受体在大脑中仅在小胶质和神经细胞中表达，但是周围组织中却可以表达在血管和免疫组织上。所以有理由相信，GLP1受体激动剂可能有改善衰老引起的各种改变的能力。

近日，Nature Communications在线发表了香港中文大学科学家的研究：Pharmacologically reversible zonation-dependent endothelial cell transcriptomic changes with neurodegenerative disease associations in the aged brain。他们通过单细胞测序将血管内皮细胞进行细致表达谱系分类，并找到药物能有效改善衰老过程中和神经退行性疾病中血管内皮细胞相关亚型的功能改变。

首先，作者通过单细胞测序技术，基于之前发表的文章中的特征基因，将脑内皮细胞按照空间位置进行分类，得到6种新的内皮细胞亚类（aEC1, aEC2, capEC, vEC, avECa和vcapEC）。随后将6种亚类在年老鼠和成年之间进行比较。接着将得到的差异基因基因进行富集分析，发现全段均有免疫及细胞因子相关的改变，而脑血屏障，糖与能量代谢相关的改变在毛细血管段（capEC）最为显著。这些空间结构特征的基因改变，最后通过RNA荧光原味杂交实验(FISH)和qPCR得到进一步的验证。

接下来，作者将差异基因与GWAS中的神经退化基本相关的基因进行富集分析，发现毛细血管内皮亚型（capEC）与AD有很强的联系。于是他们进一步比较了人类AD测序数据中差异表达基因，通过筛选其中内皮细胞特征基因，发现部分基因与鼠脑部研究结果有着相似的表达趋势，说明这些基因均承担了重要的生物学功能。

最后，作者测试了一种GLP1受体激动剂，在年老鼠模型上的表现，发现无论是在转录组层面还是结构功能层面均有显著的逆转作用。前者表现为特征基因的表达趋势改变，而后者通过在体的双光子BBB渗漏实验得到验证。

总结来说，本项研究揭示了衰老在不同内皮细胞亚型中的作用，特别是全血管的免疫，细胞因子改变与毛细血管的能量代谢改变可能与功能的异常直接相关。同时作者提出并通过联系人脑AD数据证明了血管特别是毛细血管衰老是AD形成过程中的重要因素，如GLUT1葡萄糖转运体的功能降低，进一步证明了AD背后的能量代谢异常。在此基础上，他们测试了一种能够改善胰岛素分泌，并以往用作治疗糖尿病的GLP1受体激动剂，发现能够明显改善衰老引起的改变，并为未来治疗衰老相关的神经退行性基本提供了可用的方法。