Nat Rev Drug Discov：PI3K抑制剂即将迎来大爆发
2021-06-23 生物世界 生物世界
Nature子刊发布PI3K抑制剂研究综述，整理了临床研究中的重要发现，以促进PI3Kα 和PI3Kδ抑制剂的进一步应用， 总结了该领域的经验教训和未来机遇。
Nature子刊发布PI3K抑制剂研究综述，整理了临床研究中的重要发现，以促进PI3Kα 和PI3Kδ抑制剂的进一步应用， 总结了该领域的经验教训和未来机遇。
磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）在癌症和免疫失调中广泛过度激活，促使人们致力于开发治疗性PI3K抑制剂。尽管存在药物耐受性差和耐药等问题，但一些PI3K抑制剂已获批上市，数十种亚型选择性及个别泛PI3K抑制剂正处于临床研发阶段，预计未来一段时间，将会有更多PI3K抑制剂上市。我们预测PI3K抑制剂领域即将迎来大爆发，有望产生重磅炸弹级别的药物上市。
除了靶向癌细胞，新的证据证明PI3K抑制剂在癌症免疫治疗中的潜力。本文综述了临床研究中的重要发现，以促进PI3Kα 和PI3Kδ抑制剂的进一步应用， 总结了该领域的经验教训和未来机遇。
磷脂酰肌醇3-激酶（Phosphatidylinositide 3-kinases，PI3K）是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，具有磷脂酰肌醇激酶活性的同时，也具有丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)激酶活性。
PI3K可分为3类，其中研究最广泛的为I类PI3K， 此类PI3K为异源二聚体，由一个调节亚基p85和一个催化亚基p110（由PIK3CA基因编码）组成。催化亚基共有α、β、δ、γ四种类型，其中，α、β、δ类对应p85α， p85β或p55调节亚基；而γ类对应p101和p84/87调节亚基。调节亚基具有SH2结构域，能够识别RTKs的胞内激酶结构域，并引发催化亚基p110的激活。
PI3K信号通路：
获批上市的PI3K抑制剂(5个)：
代表性分子的结合模式：
开发中的PI3K抑制剂（截止到2021年3月），以亚型选择性抑制为主：
PI3K新的治疗适应症：
在体外和异种移植瘤模型研究中发现，PI3K抑制剂对癌细胞主要是抗增殖作用，而不是细胞毒性；但也不能排除PI3K抑制剂可能通过对肿瘤细胞和肿瘤基质、血管生成和免疫系统的联合作用而导致癌细胞死亡。
新的证据表明，PI3K抑制剂不需要连续给药，间断给药不仅耐受性更好，而且作为一种抗癌方法可能更有效。
PI3K抑制剂的耐受性仍然是一个问题，不良事件包括高血糖、腹泻、免疫相关毒性和感染等。提高PI3K异构体的选择性将是进一步开发这类抑制剂的关键。
对于PI3Kα 抑制剂，一个关键的进展将是确定更耐受的药物剂量的基础上的联合治疗以提高乳腺癌的敏感性。
PI3Kδ 的生物学功能比预期的更为复杂。体内抑制PI3Kδ同时观察免疫激活和免疫抑制现象，这对长期抑制PI3Kδ治疗炎症和自身免疫性疾病带来挑战。目前，尚不完全清楚这些不良反应是否由于化合物抑制了其他PI3K亚型如PI3Kγ所致。
目前，PI3Kδ抑制剂主要用于包括B细胞恶性肿瘤和实体瘤的各种癌症治疗。PI3Kδ在 B细胞恶性肿瘤中的功能已经被证实，但由于其毒性反应，PI3Kδ抑制剂被定位为用于其他新药物和/或化疗失败后的治疗选择。
在CLL患者中一个令人兴奋研究结果是，不良事件导致的治疗中断并没有对临床影响产生负面影响，事实上提高了总体生存率。我们推测，至少一些不良事件是诱导宿主免疫反应的标志，这种反应可作为抗肿瘤免疫效应加以利用。
原始出处：
Vanhaesebroeck， B.， Perry， M.W.D.， Brown， J.R. et al. PI3K inhibitors are finally coming of age. Nat Rev Drug Discov (2021). https：//doi.org/10.1038/s41573-021-00209-1.
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