《胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识2013》解读
2013-06-07 徐丽姝，沙卫红 广东省人民医院
胆汁淤积性肝病是一组以胆汁淤积为主要表现的临床常见疾病，其诊断治疗受多种因素的影响，应在规范化基础上进行个体化治疗。《中国肝脏病杂志（电子版）》2013年第1期第5卷发布的《胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识2013》是以2009年的《胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识》为基础，结合胆汁淤积性肝病诊断治疗的最新成果。遵照循证医学的原则编写的。 现结合2009及2013两版《胆汁淤积性肝病诊断治疗
胆汁淤积性肝病是一组以胆汁淤积为主要表现的临床常见疾病，其诊断治疗受多种因素的影响，应在规范化基础上进行个体化治疗。《中国肝脏病杂志（电子版）》2013年第1期第5卷发布的《胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识2013》是以2009年的《胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识》为基础，结合胆汁淤积性肝病诊断治疗的最新成果。遵照循证医学的原则编写的。
现结合2009及2013两版《胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识》、2009年美国肝病研究协会《原发性胆汁性肝硬化指南》、2010年美国肝病研究协会《原发性硬化性胆管炎指南》及近年来关于胆汁淤积性肝病研究进展，作如下解读：
胆汁淤积性肝病的定义、分类及诊断流程
胆汁淤积性肝病是各种原因引起的胆汁形成、分泌和（或）胆汁排泄异常引起的肝脏病变，可由肝细胞和胆管上皮细胞损伤及胆管梗阻所致，临床上最显著的表现为黄疸，此外还有乏力、瘙痒等。根据病因可分为肝细胞性、胆管性及混合性胆汁淤积。生化学指标方面，建议碱性磷酸酶（ALP）水平>1.5倍正常上限（ULN），并且γ－谷氨酰转肽酶（γ-GT）水平>3×ULN可诊断胆汁淤积性肝病。
诊断流程推荐：①详细的病史和体格检查是重要的(Ⅲ)；②超声、CT是鉴别肝内、肝外胆汁淤积的一线无创性成像方法(Ⅲ)；③对于慢性肝内胆汁淤积的成人患者血清抗线粒体抗体（AMA）检测是必需的(Ⅲ)；④磁共振胰胆管造影（MRCP）、超声內镜（EUS）、逆行胰胆管造影（ERCP）肝组织活检等是可以考虑的进一步检查。
胆汁淤积性肝病的治疗
1.病因治疗：可针对不同病因进行治疗。
2.药物治疗：推荐的药物仍为熊去氧胆酸（UCDA）、腺苷蛋氨酸（SAMe）、糖皮质激素和其他免疫抑制。SAMe是存在于各种生物体内的天然物质，对于肝细胞再生、分化以及调节肝细胞对于各种损伤的敏感程度均起着重要作用。同时，SAMe可与叶酸藕连，共同参与中枢神经递质的合成。转甲基作用在脑组织和细胞的生理活动中起重要作用，SAMe作为甲基供体，可影响各种神经递质的合成与代谢，临床研究证实了SAMe的抗抑郁作用。胆汁淤积性肝病患者常伴有抑郁等负性情绪出现，会影响患者的病情进展、药物治疗、生活质量等，因此在疾病治疗过程中，不应忽视对抑郁症状的治疗。
3.其他治疗：仍可选择经內镜ERCP和内窥镜治疗；肝移植术；血液净化治疗及中医中药治疗。
常见胆汁淤积性肝病
1. 原发性胆汁性肝硬化（PBC）
（1）PBC的定义与诊断
PBC是以肝内小胆管进行性、非化脓性、破坏性炎症为特征的慢性胆汁淤积性肝病。PBC的发病机制尚未完全阐明，但目前认为可能是遗传和环境因素相互作用导致免疫耐受缺失，从而启动了针对肝内胆管上皮细胞的自身免疫反应所致。抗线粒体抗体（AMA）不仅是诊断PBC的最重要免疫学标志物，也在其发病机制中起重要作用。Lleo等的研究结果表明，PBC患者的巨噬细胞、胆管上皮细胞凋亡体、AMA三者共培养可以导致大量炎症因子产生；炎症因子的产生可被抗-CD16所抑制，提示其主要来自巨噬细胞。此外，这种三联体能显著增加肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体的表达，从而诱导胆管上皮细胞凋亡。
诊断PBC至少需符合以下三条标准中两条以上：①存在胆汁淤积的生化学表现。主要为ALP水平升高；②特异性自身抗体阳性：国内以AMA滴度>1︰100为阳性标准，阳性率超过90%；AMA对于诊断PBC的特异性超过95%；M2型AMA（抗PDC-E2）；特异性抗核抗体，如抗sp100或抗gp210；③组织学改变：典型改变为非化脓性破坏性胆管炎以及小叶间胆管破坏。
临床需要加强一种特殊类型的PBC，即AMA阴性PBC的诊断。这类患者的AMA阴性，但临床表现、肝脏组织学及自然史基本与典型AMA阳性PBC一致。AMA阴性PBC的诊断需要进行肝活检。而使用UDCA治疗的应答间无差异。
（2）PBC的治疗
目前美国唯一批准用于PBC的药物是UDCA，有些研究一致证明了UDCA能改善肝脏生化功能，另外一些研究表明UDCA可以提高生存率。近年来研究成果显示，对UDCA生物化学应答较好的PBC患者的生存率与健康对照组相似，而对UDCA治疗无应答者的生存率明显低于健康对照组。另外，UDCA治疗早期的生物化学应答情况对于预测其远期疗效有重要意义。对UDCA生物化学应答欠佳的患者，目前尚无统一的治疗方案。此外，肝移植术可显著改善晚期PBC患者的生存期。
（3）PBC-自身免疫性肝炎（AIH）重叠综合征
PBC和AIH之间的重叠综合征还没有正式定义，标准化诊断标准仍未确定，现有的诊断标准供参考。一旦确诊PBC，就应当考虑是否存在PBC-AIH重叠综合征。对PBC-AIH重叠综合征患者，联合应用UDCA和糖皮质激素是推荐治疗方案(II)。
2. 原发性硬化性胆管炎（PSC）
（1）PSC的定义与诊断
PSC是慢性胆汁淤积性疾病，其特征为肝内外胆管炎症和纤维化，进而导致多灶性胆管狭窄。目前尚无有效的治疗药物，肝移植为终末期PSC的唯一有效治疗手段。
尽管MRCP诊断PSC具有较好的准确性及安全性，但可能漏诊仅有早期改变的PSC。对于MRCP显示不理想的大胆管病变，ERCP则有较好的诊断价值。
小胆管PSC是PSC的一种变异形式，目前认为合并炎症性肠病（IBD）并非诊断所必需。
（2）PSC治疗
①药物治疗：目前尚无治疗PSC的有效药物，治疗的主要目标为PSC的相关发症。肝移植是终末期PSC的唯一有效治疗手段。目前美国肝病研究协会对于成年PSC患者，不推荐UDCA作为药物治疗。同时目前的研究尚未证实糖皮质激素、其他免疫抑制剂及其他药物对PSC治疗有效。
②内镜治疗：当胆管存在显著狭窄导致胆管炎、黄疸、瘙痒、右上腹痛或生化学指标恶化时，需考虑内镜治疗。但目前缺乏临床随机对照研究评估内镜治疗的疗效，因此，最佳的治疗策略尚存争议。需要强调的是良性的胆管狭窄与早期胆管癌很难鉴别，因此在内镜治疗显著狭窄之前应进行细胞学刷检和（或)内镜活检，以除外同时合并恶性肿瘤。
③手术治疗：经内镜和(或）经皮治疗效果不佳的显著狭窄患者，若无肝硬化，建议手术治疗。
④肝移植：肝移植是治疗终末期PSC患者唯一手段。PSC患者肝移植后5年生存率可达85%，但有20%～25%的患者在术后5～10年复发。对于肝移植术后患者，建议在诊断PSC复发前，首先除外其他导致胆管狭窄的原因。
3. 妊娠肝内胆汁淤积症（ICP）
3. 妊娠肝内胆汁淤积症（ICP）
（1）ICP的定义与诊断
ICP是妊娠中晚期最常见的特发性肝脏功能紊乱性疾病。患者出现皮肤瘙痒，且血清学肝内胆汁淤积的指标异常，同时上述临床表现及生化学异常指标在产后迅速消失或恢复正常。ICP的发病机制非常复杂，是多因素共同作用的结果，至今未完全阐明。已知遗传因素、激素水平、丙型肝炎、多胎妊娠、环境因素及营养素缺乏等都是ICP发生的危险因素。主要危害胎儿，使围生儿发病率和病死率增高。确诊ICP可根据临床表现结合血清肝胆酸及总胆汁酸2个指标升高，即甘胆酸升高≥10.75 μmol/L或总胆汁酸升高≥10 μmol/L可诊断ICP。另外，ICP的诊断要求排除其他疾病。
（2）ICP的治疗
美国FDA将UDCA列为妊娠期B级药物。可用于治疗妊娠中晚期ICP患者。UCDA治疗不仅可以改善患者的全身瘙痒症状、降低血清总胆汁酸及转氨酶水平。并且目前尚未发现UDCA造成人类胎儿不良反应及围产期不良反应的报道，妊娠中晚期使用安全性良好。
目前SAMe也用于ICP的治疗。在降低转氨酶、胆红素、胆汁酸水平方面，SAMe不如UDCA疗效显著，但有研究认为将SAMe及UDCA联合用于ICP治疗具有协同作用。地塞米松不作为ICP首选药物，因为该药对对胎儿及新生儿会产生不良影响，需慎用，主要应用在妊娠34周前，估计在7 d之内可能发生早产的ICP患者，或病情严重需计划终止妊娠的促胎肺成熟。
ICP的病因及发病机制尚不清楚，死胎、死产的突发性难以预测，目前缺乏行之有效的预防措施。关键在于早发现、早诊断、早治疗，适当放宽剖宫产指征，必要时及时终止妊娠。
4.药物性胆汁淤积性肝病
（1）药物性胆汁淤积性肝病的定义与诊断
药物是引起肝细胞性胆汁淤积的常见原因。药物性肝损伤是指应用治疗剂量的药物时，肝脏受药物毒性损伤或发生过敏反应所引起的疾病，通常在药物应用后5～90 d内发生的一种常见肝脏疾病。药物性肝损伤按其临床特征可分为急性和慢性两型：肝功能异常持续时间<3个月为急性肝损伤；肝功能异常持续时间≥3个月为慢性肝损伤；而我国临床上一般以第1次发病、肝功能异常持续半年以内的肝损伤为急性，2次以上发病或肝功能异常持续半年以上者为慢性。其中，急性肝损伤是药物性肝损伤最常见的发病形式，约占90%以上。
药物性肝损伤分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型。三型诊断标准如下：①肝细胞损伤型：ALT≥2×ULN或R≥5（R为ALT/ULN与ALP/ULN的比值）②胆汁淤积型：ALP≥2×ULN或R≤2；③混合型：ALT（≥2×ULN）和ALP均升高，2＜R＜5。
诊断标准：①有与药物性肝损伤发病规律相一致的潜伏期；②有停药后异常肝脏指标迅速恢复的临床过程；③必须排除其他病因或疾病所致肝损伤；④再次用药反应阳性。符合以上诊断标准中前3项，或前3项中有2项符合，加上第④项，均可确诊为药物性肝损伤。
排除标准：①不符合药物性肝损伤的常见潜伏期；②停药后肝脏异常升高指标不能迅速恢复；③有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。如具备第③项，且具备第①、②项中的任何一项，则认为药物与肝损伤无关。
（2）药物性胆汁淤积性肝病的治疗
①停药：最重要的措施是停用和避免重新给予引起肝损伤及同一生化家族的药物。
②选用保肝药物：保肝药物是指具有改善肝脏功能、促进肝细胞再生、增强肝脏解毒功能等作用的药物。保肝药物的选择遵循“简化用药，疗效确切”的原则。
③其他对症处理：采取补液、利尿等措施加速药物排泄，必要时进行血液透析、血浆置换甚至肝移植。对于出现皮疹、瘙痒、嗜酸粒细胞增多的严重过敏者可适当给予糖皮质激素治疗等。
5.病毒性肝炎所致胆汁淤积性肝病
各种病毒性肝炎均可引起胆汁淤积性肝炎，如有长期重度黄疸不退则提示预后不良。
病毒性肝炎所致胆汁淤积性肝病的治疗原则包括：①强调病因治疗；②可选择SAMe、UDCA及中西医结合治疗；③排除禁忌情况下，可短期使用肾上腺皮质激素，但需密切监视不良反应。
6.酒精性肝病合并胆汁淤积
酒精性肝病（ALD）是由于长期大量饮酒所导致的肝脏疾病。ALD是西方国家肝硬化的最主要病因，也是肝移植的主要适应证。大约25%的慢性ALD合并肝内胆汁淤积，且往往提示预后不良。
ALD合并胆汁淤积的治疗包括：
①戒酒：ALD的严重程度与饮酒量呈正相关，但饮酒史的长短也不容忽视。因此戒酒是治疗ALD的最主要治疗措施，及时并长期坚持戒酒非常关键。早期戒酒可使临床和病理表现明显改善并增加患者生存率。
②营养支持：ALD患者应该在戒酒的基础上摄入高蛋白、低脂饮食，并注意补充维生素B、维生素C、维生素K、叶酸及微量元素，必要时额外补充以支链氨基酸为主的复方氨基酸制剂；对伴有营养不良的重度ALD患者还可考虑予以全肠外营养或肠内营养，以减少感染等并发症，改善中期和长期存活率。
③药物：UDCA可以改善酒精性淤胆性肝病的临床症状和生化学指标，长期应用可延长生存期或延迟肝移植；多烯磷脂酰胆碱、还原型谷胱甘肽等药物有不同程度抗氧化、抗感染、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善肝脏生化学指标。
④重症酒精性肝炎治疗：肾上腺皮质激素可阻碍重症酒精性肝炎中细胞毒素和炎症反应途径，在短期内明显改善肝脏的组织学损伤。对合并胆汁淤积的重症病例，如果Maddrey判别函数（MDF）>32，且排除胃肠道出血、细菌感染等激素禁忌证，推荐使用肾上腺皮质激素。同时可联用多烯磷脂酰胆碱与UDCA，有助于恢复重症酒精性肝炎患者还原型谷胱甘肽的水平。
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