乳腺癌个体化治疗面面观
2012-08-06 罗扬 中国医学科学院肿瘤医院
2012年6月21日，第一届乳腺癌个体化治疗大会在北京国际会议中心召开，本届大会就中国乳腺癌的发病新趋势、早期乳腺癌诊治新技术和热点探讨、乳腺癌诊治过程中的难点与争论、乳腺癌分子分型与个体化治疗、国际会议最新信息传递5大领域的多个议题进行了讨论，本文将国外著名专家的精彩报告与大家一起分享。 HER2阳性乳腺癌靶向
2012年6月21日，第一届乳腺癌个体化治疗大会在北京国际会议中心召开，本届大会就中国乳腺癌的发病新趋势、早期乳腺癌诊治新技术和热点探讨、乳腺癌诊治过程中的难点与争论、乳腺癌分子分型与个体化治疗、国际会议最新信息传递5大领域的多个议题进行了讨论，本文将国外著名专家的精彩报告与大家一起分享。
HER2阳性乳腺癌靶向治疗进展
HER2阳性乳腺癌患者在临床经常表现为病情进展迅速，易于转移，生存期短。HER2阳性是乳腺癌独立的预后不良因素。来自美国加州大学旧金山分校的Hope S.Rugo教授对“HER2阳性晚期乳腺癌的靶向治疗的最新进展”做了精彩的报告。
多项临床试验结果证实，无论在HER2阳性早期乳腺癌的辅助治疗或新辅助治疗，还是晚期患者的一线或二线治疗，曲妥珠单抗无可争议已成为标准治疗的组成部分。尽管曲妥珠单抗已取得很好的疗效和较长的维持治疗时间，但不可避免的是几乎所有的患者最终均会发生进展，出现内脏和／或脑转移。那么，联合不同信号传导通路阻滞剂是否能有效地克服曲妥珠单抗的耐药呢？
帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗
一项纳入66例曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者的研究显示，联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的完全缓解率为7.6%，部分缓解率为16.7%，25.8%患者疾病稳定超过6个月。
CLEOPATRA研究入组808例HER2阳性转移性乳腺癌患者，随机分为2组分别接受曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西紫杉醇3药联合或曲妥珠单抗+多西他赛两药联合。结果显示，含有帕妥珠单抗组患者的中位无进展生存(PFS)为18.5个月，而曲妥珠单抗和多西他赛组的PFS只有12.4个月(P<0.0001)。中期分析结果还表明三药联合组总生存(OS)更优(P=0．0053)。同时三药联合组在腹泻、皮疹、发热性中性粒细胞减少、粘膜炎症和皮肤干燥的发生率较两药联合物组更为常见，但心脏毒性无显著差异。
2012年6月帕妥珠单抗被批准联合曲妥珠单抗和多西紫杉醇一线治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者。联合帕妥珠单抗和曲妥珠单抗用于新辅助治疗的NeoSphere研究同样得到了阳性结果。对于HER2阳性局部晚期乳腺癌，在化疗基础上联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，可提高疗效，且毒性可耐受。研究入组417例HER2阻性Ⅱ-Ⅲ期乳腺癌，随机分为多西他赛+曲妥珠单抗组、多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗组、曲妥珠单抗+帕妥珠单抗组以及多西他赛+帕妥珠单抗组。结果显示，各组病理完全缓解(pCR)率分别为29.0%、45.8%、16.8%,和24.0%化疗联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗可显著提高pCR率。
曲妥珠单抗联合拉帕替尼
GEPARQUINTO Ⅲ期随机临床研究比较了拉帕替尼与曲妥珠单抗联合化疗在早期乳腺癌中的疗效。结果显示，曲妥珠单抗联合化疗患者的pCR显著优于拉帕替尼联合化疗者。
GEPARQUINTO Ⅲ期随机临床研究比较了拉帕替尼与曲妥珠单抗联合化疗在早期乳腺癌中的疗效。结果显示，曲妥珠单抗联合化疗患者的pCR显著优于拉帕替尼联合化疗者。
NeoALTTO试验探索应用拉帕替尼、曲妥珠单抗新辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌的疗效。结果显示，拉帕替尼联合曲妥珠单抗的pCR率可达51. 3%，显著优于任一单一靶向药物，表明HER2通道的双重抑制是有效的。
T-DMl
Ⅲ期EMILIA研究评估了T-DMl对既往接受过曲妥珠单抗及紫杉类治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者的疗效。该研究共入组980例患者，随机接受T-DMl( 3.6 mg/kg)或卡培他滨(1000 mg/m2)联合拉帕替尼(1250 mg/d)，每3周重复至疾病进展。结果显示，T-DM1组和拉帕替尼+卡培他滨组的中位PFS分别为9.6个月和6.4个月(P<0.0001)。亚组分析结果显示，无论不同地域、既往治疗次数多少、是否存在脏器转移、年龄和受体状态，T-DMl组的PFS均优于拉帕替尼与卡培他滨联合组；T-DMl组中位OS未达到，拉帕替尼与卡培他滨联合组为23.3个月( P=0.0005)。T-DMl的毒副反应较拉帕替尼联合卡培他滨更易耐受，这与既往研究保持一致。EMILIA研究为化疗药物与靶向药物的偶联，拓展了探索的空间。
贝伐珠单抗
AVEREL试验结果显示，与多西他赛联合曲妥珠单抗相比，加用贝伐珠单抗能够显著延长HER2阳性转移性乳腺癌( MBC)患者的中位PFS(16.8个月vs.13.9个月，P=0.0162)。进一步分析表明，血浆VEGF-A高水平表达的患者从含贝伐珠单抗的治疗中获益更多。
AVEREL试验结果显示，与多西他赛联合曲妥珠单抗相比，加用贝伐珠单抗能够显著延长HER2阳性转移性乳腺癌( MBC)患者的中位PFS(16.8个月vs.13.9个月，P=0.0162)。进一步分析表明，血浆VEGF-A高水平表达的患者从含贝伐珠单抗的治疗中获益更多。
依维莫司
I期临床研究（J2101研究）在既往接受曲妥珠单抗治疗失败的患者中探讨紫杉醇+依维莫司+曲妥珠单抗的安全性，结果显示剂量限制性毒性为中性粒细胞减少和粒细胞减少性发热。该研究同时初步探索疗效，30例患者接受了依维莫司联合紫杉醇及曲妥珠单抗治疗，结果显示有效率为40%。
I期临床研究（J2101研究）在既往接受曲妥珠单抗治疗失败的患者中探讨紫杉醇+依维莫司+曲妥珠单抗的安全性，结果显示剂量限制性毒性为中性粒细胞减少和粒细胞减少性发热。该研究同时初步探索疗效，30例患者接受了依维莫司联合紫杉醇及曲妥珠单抗治疗，结果显示有效率为40%。
现在有2项关于依维莫司+曲妥珠单抗十化疗的大型国际多中心随机双盲Ⅲ期临床研究正在进行，分别是BOLERO-1研究（探讨依维莫司十曲妥珠单抗+紫杉醇在初治的HER2阳性转移性乳腺癌患者中的效果）和BOLER0-3研究（探讨依维莫司+曲妥珠单抗+去甲长春花碱在既往曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性转移性乳腺癌患者中的疗效）。
拉帕替尼联合卡培他滨
中国医学科学院肿瘤医院的徐兵河教授在2011年圣安东尼奥乳腺癌会议上报告了PTEN缺失和PIK3CA突变对HER2阳性转移性乳腺癌患者的影响，通过研究38例HER2阳性转移性乳腺癌患者PIK3CA基因突变和PTEN缺失与否与拉帕替尼联合卡培他滨的疗效之间的关系，得出PIK3CA突变型和野生型及PTEN缺失与否的患者接受拉帕替尼联合卡培他滨治疗的临床获益( CBR)和PFS均无显著差异。
中国医学科学院肿瘤医院的徐兵河教授在2011年圣安东尼奥乳腺癌会议上报告了PTEN缺失和PIK3CA突变对HER2阳性转移性乳腺癌患者的影响，通过研究38例HER2阳性转移性乳腺癌患者PIK3CA基因突变和PTEN缺失与否与拉帕替尼联合卡培他滨的疗效之间的关系，得出PIK3CA突变型和野生型及PTEN缺失与否的患者接受拉帕替尼联合卡培他滨治疗的临床获益( CBR)和PFS均无显著差异。
展望未来，多个新型抗HER2药物正在研制中，并取得了令人可喜的成绩。除了上述药物外，热休克蛋白90抑制剂、胰岛素样生长因子1受体抑制剂、HDAC抑制剂、PI3K抑制剂、Akt抑制剂和HER2疫苗的研究均在进行中，极具前景的个体化冶疗的画卷正在徐徐展开。
HER2阳性乳腺癌：化疗+靶向治疗策略
来自丹麦的Michael Andersson教授首先介绍了“欧洲转移性乳腺癌的治疗现状”，转移性乳腺癌通常不能治愈，治疗目的为延长生存期、提高／维持生活质量，减轻患者的症状。治疗的方式为以全身治疗为主的，包括局部治疗、支持治疗等多种治疗在内的综合治疗模式。
其次，Andersson教授以“化疗和曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌”为重点报告了晚期乳腺癌全身治疗的进展。单药序贯化疗因毒副反应较轻而被优先考虑，如果肿瘤进展迅速，以及存在危及生命的转移时建议采取联合化疗，化疗持续至肿瘤进展或出现不能耐受的毒性或完成计划的疗程，如果患者在化疗中出现进展可以考虑换药继续化疗。
治疗晚期乳腺癌的获批药物有多种，选择药物时需注意以下几点：蒽环类和紫杉类是最有效的化疗药物，最佳的药物治疗顺序仍未知，影响药物选择的因素还包括既往治疗（包括辅助治疗）中使用过的药物、疾病的范围、患者的意愿和可行性等。约有20%的乳腺癌患者HER2阳性，需采用联合方案抗HER2治疗。现有的抗HER2药物包括单克隆抗体（曲妥珠单抗和帕妥珠单抗）、小分子酪氨酸激酶抑制剂（拉帕替尼）和抗体化疗药物偶联物( T-DM1)。
HER2阴性转移性乳腺癌个体化治疗
来自美国的Julie R.Gralow教授就“HER2阴性转移性乳腺癌的治疗”做了精彩的演讲，75%-80%的乳腺癌患者表达雌激素受体(ER)，针对ER的治疗包括选择性雌激素受体调变剂(TAM)、选择性雌激素受体抑制剂（氟维司群）、芳香化酶抑制剂和卵巢功能抑制。
芳香化酶抑制剂+选择性雌激素受体抑制剂FIRST研究对比了氟维司群与阿那曲唑一线治疗ER+转移性乳腺癌的疗效，结果氟维司群组在至疾病进展时间上显著优于阿那曲唑组( P=0.01)。而SWOG S0226研究探讨了全面抑制ER疗效，结果显示阿那曲唑联合氟维司群的无疾病进展时间显著优于阿那曲唑单药（15个月vs.13.5个月，P=0.007）。
内分泌治疗+靶向治疗BOLER0-2研究显示，依西美坦联合mTOR抑制剂依维莫司无论在有效率、临床获益率、还是无疾病进展时间上均显著优于依西美坦单药。TAMRAD研究联合TAM和依维莫司同样取得了阳性结果，进一步肯定了内分泌治疗联合mTOR抑制剂的效果。
近年来，HER2阴性转移性乳腺癌的化疗药物也有很多发展，出现了新的抗微管类药物(伊沙匹隆和Eribulin)、纳米白蛋白结合型紫杉醇和脂质体多柔比星。HER2阴性转移性乳腺癌的靶向治疗领域虽然没有取得重要进展，但是探索的脚步一直没有停止。虽然抗血管生成药物被FDA叫停，但不能否认抗血管生成仍是值得深入研究的课题，其他的在研靶向药物包括PARP抑制剂，以及针对EGFR、C-kit、C-met、RAS-MAPK通路的药物等。相信未来HER2阴性转移性乳腺癌的治疗会异彩纷呈。
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