Blood：红细胞/巨核细胞分化使急性髓系白血病细胞对BCL-XL依赖和维奈托克耐药
2023-01-11 MedSci原创 MedSci原创 发表于上海
BCL-XL可作为红系/巨核母细胞分化的白血病的潜在治疗选择
具有红系或巨核细胞分化的髓系肿瘤，包括纯红系白血病（PEL）、具有红系特征的骨髓增生异常综合征（MDS）和急性巨核细胞白血病（FAB M7），的特征是预后差和治疗选择有限。
近期，国际顶级血液学杂志《Blood》上新发表了一项研究，评估了这些罕见恶性肿瘤的药物敏感性情况。
通过结合体外药物敏感性测试、遗传扰动和转录组分析发现，具有红系或巨核细胞分化的急性髓系白血病（AML）细胞是依赖于抗凋亡蛋白BCL-XL，而不是BCL-2。通过对500多种化合物的高通量筛选发现，BCL-XL选择性抑制剂A-1331852和Navitoclax对红系/巨核母细胞白血病细胞系非常有效。相反，这些AML亚型对临床用于AML治疗的BCL-2抑制剂维奈托克耐药。
单细胞测序结果
基因组尺度的CRISPR-Cas9和RNAi筛选数据一致表明，BCL2L1编码BCL-XL，而不是BCL2或MCL1，对于红系/巨核母细胞白血病细胞系的生存具有惊人的重要性。红细胞白血病和巨核细胞白血病患者样本的单细胞和转录组学发现，与其他AML亚型和其他血液系统恶性肿瘤相比，BCL2L1表达较高，其中BCL2和MCL1更为突出。
红白血病异种移植模型小鼠接受不同治疗的肿瘤负荷情况
在小鼠红白血病异种移植模型中，BCL-XL抑制能有效地杀死具有红系或巨核细胞分化的AML患者样本中的细胞，并降低肿瘤负荷。BCL-XL抑制剂联合JAK抑制剂鲁索替尼在细胞系中表现出协同和持久的治疗反应。
综上，该研究结果表明，BCL-XL可作为红系/巨核母细胞分化的白血病的潜在治疗选择，并强调了AML亚组对维奈托克治疗的敏感性可能会降低。
原始出处：
Heikki Kuusanmaki, et al. Erythroid/megakaryocytic differentiation confers BCL-XL dependency and venetoclax resistance in acute myeloid leukemia. Blood blood.2021011094.
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