李勇教授：降糖治疗模式转变：从单纯降糖到改善心血管和肾脏预后

2021年初始，美国糖尿病协会（ADA）在其官方学术期刊Diabetes Care 上正式发布了新一版的ADA糖尿病诊疗指南——《糖尿病医学照护标准2021》（Standards of Medical Care in Diabetes-2021）。作为糖尿病临床诊疗和研究国际学术界最富学术声誉的ADA和Diabetes Care ，其临床实践指南推荐意见对业界具有显着的影响。

一、糖尿病的诊断标准

2021 ADA糖尿病诊疗指南中，再次明确了临床糖尿病的诊断标准：以下三条中满足任一条即可诊断糖尿病：（1）空腹血糖≥7.0mmol/L（126 mg/dL）；（2）口服75g葡萄糖耐量试验（OGTT）中2小时血糖≥11.1 mmol/L（200 mg/dL）；（3）糖化血红蛋白（HbA1c）≥6.5%（48 mmol/L）。

空腹血糖5.6-6.9 mmol/L，或OGTT中2小时血糖7.8-11.0 mmol/L，或HbA1c 5.6-6.4%（39-47 mmol/L），达到以上三条中任一一条，即可诊断为糖尿病前期。

ADA的糖尿病诊断标准与2020年中国糖尿病诊治指南中对糖尿病的诊断标准一致。

实际上，ADAG研究的结果显示，HbA1c≥6%意味着患者的平均血糖水平维持在≥7.0 mmol/L水平。而且近40年来，HbA1c已经被认为是血糖管理的最重要的指标。因此，将HbA1c列为糖尿病的诊断标准，对糖尿病患者的诊疗具有极其显着的临床价值和便利性。

二、糖尿病的筛查

糖尿病是心血管疾病重要的危险因素。早先多个大规模队列研究结果显示，糖尿病患者发生心肌梗死的风险是非糖尿病患者的2-4倍，与确诊冠心病患者再发心肌梗死的风险相当，因而糖尿病又被称之为冠心病等危症。

糖尿病患者常常与肥胖、高血压、血脂异常等多重危险因素合并存在。有研究表明，20-30%的高血压患者，40-50%的冠心病患者，20%的慢性肾病（CKD）患者合并存在糖尿病。糖尿病显着促进动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）和CKD进程，加剧脑卒中、心肌梗死、心力衰竭及肾衰竭的风险。

因此，2021 ADA糖尿病诊疗指南建议：对肥胖者（BMI≥23 Kg/m2）/体重超重者合并以下之一者，应进行糖尿病筛查：

一级亲属糖尿病史者；

心血管疾病史；高血压史；

血脂异常（HDL-C＜0.9mmol/L或TG＞2.8mmol/L）；

多囊卵巢综合征；

缺乏体力活动者；

棘皮症。

应该对糖尿病前期患者每年复查、妊娠糖尿病患者每3年复查、所有＞45岁正常人每3年检查。HIV者应常规筛查糖尿病。

三、以患者为中心的综合医疗照护计划

糖尿病的诊疗目的是为了预防或延缓糖尿病的并发症，提高和优化患者的生活质量。因此，2021 ADA糖尿病诊疗指南强调以患者为中心，发挥患者及其家属的主动性，由糖尿病专家、内科医师、护士、医学教育工作者、营养师、运动医师、药剂师、牙科医师、足病医师以及精神健康工作者组成的多学科协调的全面综合评估和处理，能够更好地达成最佳的医疗照护。

因此，对糖尿病患者的诊疗计划应包括：

评估内容包括糖尿病并发症的风险：ASCVD及心力衰竭的病史；ASCVD危险因素及10年ASCVD风险；CKD分期；低血糖反应风险；

个体化地制定治疗目标：HbA1c/血糖目标值；如果合并高血压，则须确立血压降低的目标水平；患者家庭自我管理的目标；

治疗计划：包括生活方式管理（强调戒烟）；降糖药物治疗；心血管危险因素、心血管疾病和肾脏疾病的药物治疗；血糖监测以及胰岛素给药器具；推介糖尿病教育专家和其它专科医师。注重治疗性生活方式改变，尤其是饮食管理和体重控制是糖尿病预防和控制的重要措施。

鉴于糖尿病与心血管疾病和肾脏疾病的明确而密切的关系，同时超过半数的糖尿病患者同时合并存在高血压、血脂异常、体重超重/肥胖，以及ASCVD或CKD，因此，降糖药物治疗的同时，必须全面管理多重危险因素。强调严格血压控制，对血压≥140/90 mmHg的糖尿病患者须立即启动以ACE抑制剂或ARB为基础的降压药物治疗，控制血压＜130/80 mmHg。同时启动他汀或他汀+非他汀降脂药物治疗，宜将LDL-C降至＜1.8 mmol/L。

2021 ADA糖尿病诊疗指南推荐，降糖药物治疗的血糖控制目标为HbA1c＜7.0%（53 mmol/L），餐前指末血糖4.4-7.2mmol/L；餐后峰值指末血糖＜10.0 mmol/L。必须根据每位糖尿病患者的糖尿病病程、年龄/预期寿命、合并疾病、已知心血管疾病或晚期微血管并发症、低血糖可能，以及患者本人的想法来制定。

降糖治疗计划应强调避免低血糖反应。低血糖反应风险的增高可能与以下因素相关：

使用胰岛素或胰岛素促泌剂（磺脲类、格列奈类）；

肝肾功能受损；

糖尿病病程较长；

虚弱和高龄；

认知功能受损；

胰岛素反调节反应受损、低血糖失察；

患者的体力或智力失能，以致对低血糖反应无法应对；

饮酒；

同时服用多种药物（尤其是ACE抑制剂、ARB、非选择性β受体阻滞剂）。

四、降糖药物选择

ADA糖尿病诊疗指南强调基于以患者为中心的原则选择合适的降糖药物治疗，应同时考虑降糖疗效和合并存在ASCVD、ASCVD危险因素、心力衰竭及CKD，以及低血糖危险、体重、药物副作用及价格、患者喜好的影响等。

与既往的（2018、2019及2020）ADA糖尿病诊疗指南对降糖药物的推荐建议相比，尽管2021 ADA糖尿病诊疗指南依然建议诊断糖尿病后使用二甲双胍治疗，然而，对合并确诊的ASCVD，或ASCVD危险因素，或心力衰竭，或CKD的糖尿病患者，这部最新的糖尿病指南在降糖治疗推荐建议中，明确了“无论基线HbA1c水平，无论患者的个体化HbA1c目标值，无论是否已经接受二甲双胍治疗”，均应考虑将SGLT2抑制剂或GLP-1受体激动剂作为初始的降糖治疗药物。

实际上，自从2018年起，美国心血管病学会（ACC）、中国的心血管病学、糖尿病学、肾脏病学以及神经病学专家们已经陆续发表了一系列的专家共识，以及2019年欧洲心脏病学会和欧洲糖尿病研究学会（ESC/EASD）的《糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南》均明确提出相同的建议。

2021 ADA糖尿病诊疗指南中，这项对降糖治疗药物推荐建议的表述，是一个巨大的关键转变，它意味着在糖尿病药物治疗领域，完全确立了糖尿病治疗模式必然而完美的嬗变：从单纯血糖管理（降糖-控糖-调糖），转变为改善糖尿病患者心血管和肾脏预后，并延长寿命的降糖药物治疗策略。

五、新型降糖药物SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂的循证医学证据

1. SGLT2抑制剂

2015年EMPA-REG Outcomes 研究（ 恩格列净）发表，如同平地一声春雷，昭示了降糖药物治疗进入了一个改善心血管预后的全新时代。恩格列净治疗糖尿病合并ASCVD患者，显着降低MACE事件（心肌梗死+脑卒中+心血管死亡）风险，同时显着降低了心力衰竭住院+心血管死亡以及全因死亡的风险。随后CANVAS Program 研究（卡格列净）、DECLARETIMI 58 研究（ 达格列净）以及VERTIS-CV研究均证实了SGLT2抑制剂能显着改善糖尿病合并ASCVD或ASCVD高危风险患者的心血管预后。

DAPA-HF（达格列净）研究、EMPEROR-Recuced（恩格列净）研究和SOLOIST（索格列净）研究是针对SGLT2抑制剂对心力衰竭合并或不合并糖尿病患者心血管预后影响的研究，这些研究结果一致显示，SGLT2抑制剂能显着降低心力衰竭恶化和心血管死亡的复合终点，显着改善心力衰竭患者的预后。DAPA-HF研究和EMPEROR-Reduced研究相继证实：SGLT2抑制剂的心血管保护作用独立于降糖效应，无论是否糖尿病患者，无论基线HbA1c水平，无论HbA1c是否达标，心力衰竭患者均能从SGLT2抑制剂治疗中获得心血管临床结局显着改善。

CREDENCE（卡格列净）研究、DAPA-CKD（达格列净）研究和SCORED（索格列净）研究是关于慢性肾病合并或不合并糖尿病的肾脏结局及心血管结局的研究，均显示SGLT2抑制剂能显着改善肾脏转归，显着降低ESKD、血清肌酐翻倍、肾脏或心血管原因死亡的复合终点，同时显着改善慢性肾病患者（无论是否合并糖尿病）的心血管结局；MACE事件和心力衰竭+心血管死亡风险显着降低。DAPA-CKD研究再一次表明，对无糖尿病的CKD患者，达格列净同样有效改善肾脏和心血管转归结局。

这些研究一致地显示，对合并确诊ASCVD 或ASCVD 高危因素的T2DM患者，对心力衰竭以及CKD患者，SGLT2i具有非常明确的改善心血管和肾脏结局的作用，其中对于心力衰竭的改善尤为突出，同时一致地显示出对肾脏的保护作用。

2. GLP-1受体激动剂

LEADER 研究（利拉鲁肽）、SUSTAIN-6 研究（司美鲁肽）、HARMONY研究（艾比鲁肽）REWIND 研究（度拉糖肽）、PIONEER 6 研究（口服司美鲁肽）是GLP-1 RA具有代表性的心血管结局研究，主要终点均为首次出现心血管死亡+非致死性心肌梗死+非致死性卒中事件（MACE）的时间。这些研究的结果均显示，使用与人GLP-1高度同源的GLP-1受体激动剂治疗糖尿病合并ASCVD或ASCVD高危患者，能获得显着的心血管和肾脏临床转归终点风险的显着降低，减少脑卒中和心肌梗死的发生，改善糖尿病患者的生存质量。利拉鲁肽还能显着降低全因死亡，延长糖尿病患者的寿命。REWIND研究结果表明，及早使用度拉糖肽对糖尿病合并ASCVD危险因素的患者，能显着降低MACE事件风险，其中脑卒中风险降低尤为显着。LEADER研究和REWIND研究专门对肾脏结局进行了分析，与安慰剂相比，利拉鲁肽和度拉糖肽治疗糖尿病合并ASCVD或高危因素患者，复合肾脏终点显着降低，其中新发大量白蛋白尿、eGFR持续下降≥30%的发生率均显着下降。因此，GLP-1受体激动剂均具有安全降糖，并且显着保护心肾，延缓心血管疾病和肾脏疾病的进程。

SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂是继胰岛素之后，70年来糖尿病治疗领域一次巨大的进步，开启了从降糖-控糖-调糖到改善心血管和肾脏预后，提高糖尿病患者生存质量，延长寿命的全新时代。

六、我国糖尿病与心血管临床实践面临的挑战和应对

鉴于糖尿病对心脑血管疾病和肾脏疾病的重大影响，以及SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂在治疗糖尿病预防和控制心血管和肾脏并发症方面的巨大进步，2019年由中国心血管病学、糖尿病学、肾脏病学及神经病学专家共同讨论、制订并发表了《改善心血管和肾脏结局的新型抗高血糖药物临床应用中国专家建议》。

这部汇聚中国多学科顶尖临床医学专家智慧的临床实践指导文件中，强调了对所有高血压、冠心病及CKD患者，及早筛查糖尿病或糖代谢紊乱，并评估其心血管疾病风险程度。对于T2DM患者的药物治疗，应该采取综合性的策略，包括生活方式改变（戒烟、饮食管理和体重控制）、降糖、降压、调脂（主要是降低低密度脂蛋白胆固醇）及必要的时候使用抗血小板（阿司匹林或氯吡格雷）治疗，以预防心血管疾病和糖尿病微血管病变的发生。血糖调控目标的首要原则是个体化，应根据患者的年龄、病程、预期寿命、并发症或合并症病情严重程度等进行综合考虑，制定安全有效的血糖控制药物治疗方案。根据已有的大规模随机对照心血管及肾脏终点研究结果，与其它各类降糖药物相比，SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂不仅能安全有效调控血糖，且无低血糖反应（除非与胰岛素或胰岛素促泌剂合用），耐受性好；更为突出的是，SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂在改善T2DM患者的心血管及肾脏结局方面具有显着的优势。因此，中国专家建议推荐SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂均可作为糖尿病患者的首选药物之一。

2021《ADA糖尿病诊疗指南》与2019 ESC/EASD《糖尿病、糖尿病前期及心血管疾病指南》、2019《改善心血管和肾脏转归结局的新型抗高血糖药物临床应用中国专家建议》均一致地明确建议，对糖尿病合并ASCVD或ASCVD危险因素，心力衰竭及CKD患者，在生活方式（戒烟、饮食管理和体重控制）和ACE抑制剂/ARB降压治疗、他汀药物降脂治疗的基础上，“无论基线HbA1c水平，无论HbA1c的治疗目标值，无论是否已经在使用二甲双胍”， 均应考虑选择SGLT2抑制剂或GLP-1受体激动剂作为基础降糖药物，以获得最大心血管和肾脏保护，改善生存质量，并延长寿命。

糖尿病的降糖药物治疗模式的转变已经确立：从单纯血糖管理（降糖-控糖-调糖），进阶为改善糖尿病患者心血管和肾脏预后，并延长寿命的降糖药物治疗策略。因此，SGLT2抑制剂或GLP-1受体激动剂已作为超越二甲双胍的基础降糖药物。

《中国心血管病报告2019》显示，近20年来，随着人口老龄化和饮食结构，劳作方式的显着变化，我国心血管疾病（主要是ASCVD）的发病率和死亡率呈显着攀升的态势。心脑血管疾病致死占死亡构成比的41%，心血管疾病已经成为中国民众健康的第一杀手。

根据最新的调研数据，中国目前18岁以上成年人口中，糖尿病患病率达12.8%，估计糖尿病人口数达1.2亿以上，其中超过53%的患者未被诊断（未得到筛查）；而令人担忧的是，糖尿病前期的患病率高达35.2%。据估计，40-50%的糖尿病患者同时合并高血压，20-30%合并心血管疾病，20%合并CKD。超过半数以上的糖尿病患者均为合并ASCVD或ASCVD高危患者。因此，预防和控制糖尿病及糖尿病并发症对降低心血管疾病负担，改善民众健康水平具有极其重大的现实意义。

在我们日常的临床实践中，应该对所有高血压患者、ASCVD患者、心力衰竭患者，CKD患者，以及肥胖/超重人群进行定期的血糖/HbA1c筛查，及时发现并确诊糖尿病和/或糖尿病前期的患者。然后，根据其合并存在的疾病（ASCVD、心力衰竭、CKD）或ASCVD危险因素，立即启动综合性的干预，尤其是对糖尿病合并ASCVD、心力衰竭、CKD或ASCVD危险因素的患者，应起始使用SGLT2抑制剂或GLP-1受体激动剂作为基础降糖药物，并强调戒烟、血压管理和他汀药物治疗。