Sci rep：免疫系统里的特种兵-CD8(+)NKT
2015-10-15 MedSci MedSci原创
免疫细胞（immune cell）俗称白细胞，主要包括各种淋巴细胞和吞噬细胞，如T细胞，B细胞，NK细胞，巨噬细胞，DC细胞等。每种主要类型又包含很多种亚群。体内的免疫细胞亚群有数十种，我们研究比较清楚的只有十余种。 肿瘤细胞来源于正常细胞的突变，是潜伏在人民内部的敌人，很难被免疫系统识别和清除。在众多的免疫细胞亚群中，常规认为，杀伤功能的细胞是NK细胞和CD8 T淋巴细胞。 最近
免疫细胞（immune cell）俗称白细胞，主要包括各种淋巴细胞和吞噬细胞，如T细胞，B细胞，NK细胞，巨噬细胞，DC细胞等。每种主要类型又包含很多种亚群。体内的免疫细胞亚群有数十种，我们研究比较清楚的只有十余种。
肿瘤细胞来源于正常细胞的突变，是潜伏在人民内部的敌人，很难被免疫系统识别和清除。在众多的免疫细胞亚群中，常规认为，杀伤功能的细胞是NK细胞和CD8 T淋巴细胞。
肿瘤细胞来源于正常细胞的突变，是潜伏在人民内部的敌人，很难被免疫系统识别和清除。在众多的免疫细胞亚群中，常规认为，杀伤功能的细胞是NK细胞和CD8 T淋巴细胞。
最近，清华细胞研究所研究团队发表在Scientific Reports上的最新研究成果证实，免疫系统里还有一种特殊杀伤细胞---NKT，它是免疫系统中的特种兵，它的数量稀少，只占到免疫细胞的百分之一。
这种CD8+NKT细胞既表达T细胞的标志物TCRβ和CD3，同时也表达NK细胞受体NK1.1， CD49b，NKG2D。与传统的CD1d依赖的NKT细胞不同，这种CD8+NKT样细胞能处理g化的TCRs，分泌高水平IFNγ，而不是IL-4.在CD1d基因敲除的小鼠中，CD8+NKT细胞发育是正常的，表明它的发育不依赖CD1d，可能有独特的机制。就功能而言，这种CD8+NKT具有抑制T细胞反应的作用，其主要机制消除DC细胞。这种机制在机体免疫平衡中起关键性作用。
这是团队NKT系列研究的第一个成果，也是首次曝光这种神秘细胞。该项研究首次提出免疫系统具有抗原特异性主动负相调节的能力， NKT可以通过快速杀伤、清除带有抗原的DC，实现对特异性免疫反应的及时、快速、有效和精准的主动调控，防止全体出现免疫过激，造成免疫损伤。这种强悍的细胞对病毒感染的病变细胞和肿瘤细胞，也可能会展示巨大的杀伤威力。
原始出处：
Wang C, Liu X, Li Z, Chai Y, Jiang Y, Wang Q, Ji Y, Zhu Z, Wan Y, Yuan Z, Chang Z, Zhang M.CD8(+)NKT-like cells regulate the immune response by killing antigen-bearing DCs. Sci Rep. 2015 Sep 15;5:14124. doi: 10.1038/srep14124.
小知识：
NKT（natural killer T)细胞是一群细胞表面既有T细胞受体TCR，又有NK细胞受体的特殊T细胞亚群。
KT细胞能表达T细胞的TCR与NK细胞的NKR-P1两种受体，特别是NKT细胞多数表达Va14TCR，识别CD1抗原，而NKR-P1识别各种糖链。 NKT细胞，特别是CD4-NKT细胞，对TCR刺激可产生大量IL-4及IFNγ,同时具有ThO型细胞因子产生能力。NKT细胞不但产生IL-4的主要细胞，而且强力产生IFNγ。IFNγ参与自身Th1诱导，具有极强的Th1诱导能力，从而是IL-2产生亢进。它同时还具有Th2细胞分化抑制功能。IL-12能诱导NKT细胞产生IFNγ。IL-12对TCR的刺激是IFNγ的产生显著亢进。综上所述，NKT细胞不但是IL-4和IFNγ的强力产生细胞，同时参与Th1/Th2分化的抑制，而这些作用都不是单纯的。
虽然NKT细胞能大量产生细胞因子，但仅在机体内保持这种功能。当初一度认为，NKT细胞只是IL-4的产生细胞，而不是Th2分化的必需细胞。并不认为在CD1缺损的小鼠中NKT细胞的分化和对TCR刺激使IL-4产生减少，且对Th2分化必需的IL-4及IgE的产生没有多大影响。但给小鼠投于α-GalCer可使NKT细胞活化，IL-4的产生诱导Th2的应答。有报告指出，同样投于α-GalCer，可使NKT细胞产生IFNγ而致IgE产生低下。由此可见，NKT细胞能产生IL-4与IFNγ两种功能相反的细胞因子。这种微妙的协调作用可能是NKT机能表达的重要特征。NKT细胞的活化通常伴有T细胞、B细胞及NK细胞的活化，这对NKT细胞活化后的免疫应答有较大影响。
其主要特征为：
1.共表达T细胞受体和NK细胞受体。经典NKT细胞一般为CD4+和DN NKT细胞。其中NK1.1是NKT细胞最主要的表面标记。
2.TCR基因偏向性取用(bias usage)。与其它T细胞亚群相比，NKT细胞具有独特的限制性表达TCR库。
3.接受CD1d递呈的脂类抗原，在固有免疫中发挥作用。
NKT细胞的生物学功能
主要包括免疫调节和细胞毒作用，NKT细胞受到刺激后，可以分泌大量的IL-4,IFN-γ，GM-CSF,IL-13和其它细胞因子和趋化因子，发挥免疫调节作用，NKT细胞是联系固有免疫和获得性免疫的桥梁之一。NKT细胞活化后具有NK细胞样细胞毒活性，可溶解NK细胞敏感的靶细胞，主要效应分子为穿孔素，Fas配体以及IFN-γ。
通常认为，构成机体免疫系统的淋巴细胞有三种细胞系组成，一是由胸腺产生的T细胞，二是由骨髓分化而来的产生抗体的B细胞，三是自然杀伤细胞（NK细胞）。而新近发现存在第四种淋巴细胞—NKT细胞。
NKT细胞的发现1986年，克隆成功了NKT细胞的特征性抗原受体基因。将其命名为Va14基因，与其他T细胞抗原受体的（TCR）基因不同，有其独特的结构特征。1987年美国国立卫生研究所的Fawlkes与瑞士的Budd分别领导的两个研究小组报告指出，胸腺细胞中的T细胞通常不能表达受体，仅有部分未成熟T细胞选择表达V-β8.2受体。随后的研究证明这种细胞不是T细胞，考虑是NK细胞的受体，这种细胞集团的数量极少，生理意义不明。1994年，这两个研究小组的研究人员发现，他们报道的细胞为同一细胞，从此NKT细胞的研究引起人们的广泛关注。
免疫功能
1、T细胞识别的抗原是蛋白质，而NKT细胞识别的抗原是α-Gal-Cer即所谓的糖脂质，这是该免疫系统与通常的免疫系统重要的不同点。NKT细胞的分化与T细胞不同的是在胸腺形成前的胎生初期6.5日在胸腺外组织分化。NKT细胞与T细胞比较，机能处于不发达状态。T细胞分化为功能不同的Th1和Th2细胞群，Th1细胞产生INFγ及IL-2，引起迟发行过敏症等细胞性炎症。Th2细胞能产生IL-4和IL-10，参与变态反应及抗体产生等体液免疫反应。而NKT细胞不但能分泌Th1和Th2细胞因子，同时还具有与CD8+杀伤性T细胞（cytotoxic T lymphocytes, CTL）相同的杀伤靶细胞作用。毫无疑问，NKT细胞在免疫调节系统中占有重要位置。NKT细胞与疾病可能有诸多关系，可能与自身免疫性疾病的发病机制、变态反应的调节、抗肿瘤作用、及抑制寄生虫感染等有关。
NKT细胞与CD4细胞共同作用
2. NKT细胞的多样性分化[4～7]NKT细胞具有T细胞和NK细胞细胞两重性质，既能表达Va14/Ja281特定的T细胞受体又能由CD1介导识别脂质抗原。NKT细胞的分化是否依赖胸腺尚有争议。根据其表达TCR等多种表面抗原的不同，提示NKT细胞存在两个以上细胞群。从CD4/8的表达看，可将其分为（1）CD4-NKT细胞，（2）CD8-NKT细胞，（3）CD4和CD8均不能表达的DN-NKT细胞。第一类的全部和第二类的半数是Va14/Ja281-T细胞。
3.人类NKT细胞人末梢血中的DN-NKT细胞V区域，可高度表达Va24/JaQ（这与鼠的Va14/Ja281高度相似）及Vβ11(与鼠Vβ18高度相似)。这种TCR的组合表达可见于DN-NKT细胞和CD4+细胞。而未见于CD8+细胞。小鼠的CD1相当于人的CD1d的Va24/JaQ。此外，人末梢血中1～2%的T细胞能表达抑制性受体，即抑制型NK细胞受体（KIR），而Va24/JaQ+细胞则不能表达。它的NK相关分子是CD16、CD56或CD57，Va24/JaQ+细胞异不能表达这些分子。在小鼠中还可以看到Va24/Ja281+T细胞以外的NKT细胞。人类Va24/JaQ+细胞与KIR+T细胞能形成不同的亚群。且具有不同的功能。
4. NKT细胞分化的胸腺依赖性这是目前存在争议的问题，可以肯定地说NKT细胞分化过程中胸腺是有作用的。NKT细胞多见于胸腺及脾脏以外的肝脏和骨髓种，胸腺缺损的小鼠与正常小鼠比较，NKT的分化并不少。将出生三日小鼠的胸腺摘除，虽然NKT细胞的分化显著受到抑制，但此时CD8+NKT细胞的分化未受到影响。由此认为CD8+NKT细胞在胸腺外分化的可能。
5. NKT细胞产生细胞因子的意义 NKT细胞是指能够表达NKT细胞标志NKT1.1的T细胞,其机能具有T细胞和NKT细胞双重特征。NKT细胞在TCR和NKR介导下，产生大量的IL-4及INFγ,对肿瘤细胞有杀伤作用。
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