Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol：SM22α 表达细胞中脯氨酰羟化酶1和2的缺失可预防缺氧引起的肺动脉高压
2023-10-20 刘少飞 MedSci原创 发表于上海
缺氧诱导的p27的增加可能是SM22α-PHD1/2-/-小鼠中减轻的肺血管反应的基础。
研究背景：
肺动脉高压（PAH）是一种以血管收缩增加和血管重塑为特征的疾病。肺动脉平滑肌细胞（PASMC）高度表达转录因子缺氧诱导因子-1α（HIF-1α），然而PASMC HIF-1α在PAH发展中的作用尚存在争议。
研究方法及研究结果：
为了研究SMC HIF-1α在急性和慢性缺氧条件下对肺血管反应的作用，我们采用了一种增强功能策略，通过在SM22α表达的细胞中产生缺氧诱导因子1和2（PHD1和PHD2）缺失的小鼠来稳定PASMC中的HIF-1α。这种策略增加了HIF-1α在正氧和缺氧条件下的表达和转录活性。急性缺氧增加了对照组SM22α-PHD1/2+/+的右室收缩压（RVSP），但没有增加SM22α-PHD1/2-/-小鼠的RVSP。慢性缺氧导致对照组SM22α-PHD1/2+/+小鼠的RVSP和血管重塑增加，而对SM22α-PHD1/2-/-小鼠的增加较小。体外研究显示，在正氧和缺氧条件下，与PHD1/2-/-PASMC相比，PHD1/2+/+PASMC的收缩能力和肌球蛋白轻链磷酸化增加。慢性缺氧后，与SM22α-PHD1/2+/+小鼠相比，SM22α-PHD1/2-/-小鼠中p27增加，血管重塑减少。缺氧增加了来自对照患者分离的PASMC中的p27，但没有增加原发性肺动脉高压（IPAH）患者的细胞中的p27。这些发现突出了HIF-1α在抑制肺血管收缩和血管重塑中的SM22α表达细胞特异性作用。调节PASMC中的HIF-1α表达可能代表了一种有望用于PAH患者的预防和治疗策略。
研究结论：
研究旨在进一步阐明PASMC HIF-1α在缺氧诱导的肺动脉高压发展中的作用。我们的研究表明，通过SM22α特异性敲除PHD1和PHD2，稳定了小鼠PASMC HIF-1α蛋白的表达，并促进了HIF-1α的核累积和活性。PASMC HIF-2α蛋白表达没有改变，这可能是由于其在SMC中的有限表达。在PASMC中HIF-1α的持续稳定导致pMLC和收缩能力的降低。这些结果支持了这一概念，即在PASMC中，转录因子HIF-1α通过抑制MLC的活性来限制其收缩能力。事实上，SM22α-PHD1/2-/-小鼠对缺氧不够敏感，没有表现出缺氧性肺血管收缩。此外，在慢性缺氧研究中，SM22α-PHD1/2-/-小鼠的血管重塑明显减轻，与p27表达的增加有关，这表明在缺氧条件下，HIF-1α可能通过诱导p27的表达来减轻肺血管重塑。缺氧诱导的p27的增加可能是SM22α-PHD1/2-/-小鼠中减轻的肺血管反应的基础。
原始出处：
Barnes EA, Ito R, Che X, Alvira CM, Cornfield DN. Loss of Prolyl Hydroxylase 1 and 2 in SM22α-Expressing Cells Prevents Hypoxia-Induced Pulmonary Hypertension. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2023 Oct 17. doi: 10.1152/ajplung.00428.2022. Epub ahead of print. PMID: 37847687.
barnes-et-al-2023-loss-of-prolyl-hydroxylase-1-and-2-in-sm22α-expressing-cells-prevents-hypoxia-induced-pulmonary.pdf
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