Cell子刊：复旦大学周祥等合作揭示p53促进肿瘤细胞铜死亡的现象及分子机理！

铜死亡是一种铜诱导的细胞死亡，主要影响依赖线粒体代谢的细胞。虽然p53调节糖酵解代谢，但其在铜代谢中的作用尚不清楚。

2024年12月4日，复旦大学周祥、郝茜、南昌大学熊建萍共同通讯在Molecular Cell在线发表题为“p53 induces circFRMD4A to suppress cancer development through glycolytic reprogramming and cuproptosis”的研究论文，该研究发现环状RNA circFRMD4A对p53介导的代谢重编程和铜死亡至关重要。

CircFRMD4A起源于FRMD4A的转录本，FRMD4A被p53转录激活，CircFRMD4A的形成由RNA结合蛋白EWSR1促进。CircFRMD4A作为一种肿瘤抑制因子发挥作用，并增强癌细胞对elesclomol诱导的铜死亡的敏感性。机制分析表明，circFRMD4A与丙酮酸激酶PKM2相互作用并使其失活，导致乳酸生成减少，糖酵解通量向三羧酸循环方向转移。最后，在异种移植小鼠模型中，p53激动剂和elesclomol协同抑制肿瘤的生长。总之，该研究发现p53通过circFRMD4A促进糖酵解重编程和铜死亡，并提出了一种与野生型p53联合治疗癌症的潜在策略。

肿瘤抑制因子p53通过转录调节参与细胞周期和DNA损伤修复调控的基因表达，维持基因组完整性并防止肿瘤发生。然而，当细胞经历不可逆的损伤时，p53可以触发各种形式的调节细胞死亡（RCD）来消灭这些细胞。铜死亡是一种铜依赖性细胞死亡形式，优先发生在依赖线粒体代谢产生能量的细胞中。一些假说提出了p53在铜死亡的调控中可能起的作用。首先，p53是一种重要的糖酵解调节因子，它抑制糖酵解，但促进三羧酸（TCA）循环和氧化磷酸化。例如，p53抑制两种限速糖酵解酶的活性，即己糖激酶HK220和磷酸果糖激酶PFKM（肌磷酸果糖激酶）或PFKP（血小板磷酸果糖激酶），从而限制癌细胞中的糖酵解。

同时，p53还促进乙酰辅酶A (CoA)或谷氨酸的产生，为TCA循环提供燃料。其次，p53可能促进铁硫团簇的生物发生，而铁硫团簇在铜还原过程中会发生降解。最后，p53控制谷胱甘肽的生物合成，谷胱甘肽不仅是一种有效的抗氧化剂，也是一种天然的铜螯合剂。虽然上述研究提示p53与铜死亡之间可能存在联系，但p53如何控制铜死亡以及参与这一调控的因素仍不清楚。

机理模式图（图源自Molecular Cell）

在这项研究中，研究人员鉴定了一个p53调控的环状RNA (circRNA) hsa_circ_0004183，它起源于FRMD4A基因，被命名为circFRMD4A。研究结果显示，circFRMD4A抑制结直肠癌和乳腺癌细胞的生长和进展，较高水平的circFRMD4A表达与较好的预后相关。令人惊讶的是，p53的激活导致癌细胞通过该circRNA对elesclomol诱导的铜死亡敏感。机制分析表明，circFRMD4A与丙酮酸激酶（PK） PKM2相互作用并抑制其活性，从而导致糖酵解抑制和糖酵解通量向TCA循环转移。值得注意的是，p53激动剂APG-115（Alrizomadlin）和nutlin-3与elesclomol联合使用，在体外和体内都能协同抑制癌细胞的生长，这表明了一种可能的联合治疗野生型p53的癌症的方法。

参考消息：

https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(24)00918-3