如果反复植入失败很少见，那么导致ART失败的原因是什么？

辅助生殖技术（ART）成果的改善，改变了现代不孕症管理的总体面貌。在这个背景下，有两个特点显著。首先，为了增加怀孕的机会，过去常常选择多个胚胎移植，但现在这种情况已经很少见了，这是一个好的变化。其次，那些更容易期望ART成功的患者对于阴性怀孕测试的处理准备不足。事实上，女性常常被告知他们已经移植了一个美丽的胚胎。因此，如果着床没有发生，这些女性很容易认为问题与她们的子宫有关，并说：“医生，下次怎样提高胚胎着床的机会？”对于医护人员来说，处理不成功的辅助生殖技术尝试是困难的，特别是如果这种情况反复发生。连续失败的辅助生殖技术结果被称为反复着床失败（RIF）。

RIF的存在意味着妇女的某些子宫持续缺乏接受能力，或至少比子宫正常的妇女接受能力差。从逻辑上讲，子宫不敏感的妇女最终会被归入ART疗法失败组，因此，在反复尝试ART疗法失败的妇女中，她们的人数会增加。这样做的直接后果是，每次ART疗法尝试后，怀孕的机会会逐渐减少。例如，如果在特定的推断人群中，无子宫的发生率为10%，那么在两次和三次ART疗法失败后，无子宫的发生率将分别为27%和55%。在这个例子中，如果原始人群的持续着床率（胎心率呈阳性）为70%，那么第三次ART尝试的活产率只有31%。这表明，随着ART疗法的连续尝试，子宫内膜的总体接受能力会显著下降。因此，要评估RIF的发生率，就必须研究连续ART尝试的结果。

子宫内膜接受能力：捐卵者的艺术经验

仅使用外源性雌二醇（E2）和孕酮来激发子宫内膜的接受能力是一项挑战，40年前，在开发供卵（DE)-ART时首次解决了这一问题。当时的目标很简单，即让缺乏卵巢功能的妇女接受捐赠卵母细胞获得的胚胎。在80年代初，植入率仅达到10%，DE-ART听起来是一个非常极端的目标，甚至是一个遥不可及的目标。然而，出乎意料的是，DE-AR从一开始就取得了非常好的效果，在很大程度上超过了常规ART的效果。利用为DE-ART设计的原始E2和注射孕酮替代方案，研究人员还确定了胚胎植入的最佳子宫内膜受精时间。后者通常被称为“胚胎着床窗口期”。研究发现，雌激素的接受能力完全取决于在适当的雌激素初始化后黄体酮暴露的时间。

从去艺术化到冷冻胚胎移植

DE-ART的出色结果导致后来在使用或不使用促性腺激素释放激素激动剂进行卵巢抑制的情况下，使用相同的替代周期来确定冷冻胚胎的移植时间。比利时的最新研究通过2项前瞻性随机对照试验确定，在确定冷冻胚胎移植时间方面存在重要的回旋余地，无论是卵裂期胚胎还是囊胚，在黄体酮暴露72小时内进行冷冻胚胎移植，活产率确实相同。

如今，在大部分冷冻胚胎移植中，仍然采用了最初用于DE-ART—E2和可注射孕酮周期的相同方法。这种方法的主要优势之一是其可靠的疗效和胚胎移植的先进时机的可能性。不仅不孕症团队，同样也受到患者的极大赞赏。最近对美国表现最佳的诊所的辅助生殖技术实践进行的分析显示，所有这些诊所都使用可注射孕酮进行冷冻胚胎移植。

RIF：一种非常罕见的情况

如上所述，如果一部分妇女患有妨碍子宫内膜接受能力的疾病，那么怀孕率会随着连续的ART疗法尝试而逐渐降低。这将构成RIF条件的基础，而这种条件的发生率仍存在很大的争议。

2022年7月1日，一个专家在卢加诺召开会议目的是界定RIF并估计其发病率。会议摘要已于近期发布。卢加诺研讨会的与会者认为，植入失败应定义为胚胎移植后缺乏持续植入。实际上，不能导致持续着床的生化妊娠不应算作着床，因为这对患者没有实际意义。此外，将RIF定义为缺乏持续着床可以将RIF与反复妊娠丢失区分开来，两者是两个不同的临床实体。由于理论上胚胎或子宫内膜原因都可能导致着床失败，卢加诺研讨会决定将重点放在E2和孕酮周期中优倍体胚胎的移植上。这样做的目的是减少胚胎和子宫内膜来源的变数，绝不是试图提出植入前非整倍体基因检测作为RIF的治疗方法。

根据对E2周期和孕酮周期中连续冷冻囊胚移植案例的文献回顾，估计RIF可能存在，但非常罕见。根据已发表的数据计算得出，在超声检查子宫正常且子宫内膜为7mm的不孕妇女中，可能有5%存在RIF。因此，这表明在子宫形态正常的妇女中，受孕障碍是罕见的。值得注意的是，这一人群中还包括患有子宫内膜异位症和/或无症状腺肌症的妇女，她们在未来接受ART疗法的不孕妇女中约占30%—40%。

我们对连续人工授精后的着床率进行的研究是在E2和孕酮周期进行的胚胎移植中进行的。在这种情况下，激素治疗会抑制卵巢功能。这可能会缓解子宫内膜异位症和/或腺肌症的症状，尽管尚未得到证实。因此，目前我们还不能将我们的RIF评估推断到卵巢功能正常前的情况，如在自然周期或改良自然周期中进行冷冻胚胎移植时的情况。事实上，子宫内膜异位症和/或腺肌症病例中描述的子宫内膜改变可能会对卵巢功能活跃时的子宫内膜接受能力产生负面影响。后一个问题有待进一步探讨和验证。

最后的边界：复发性非整倍体

由于RIF很罕见，只影响到5%的超声检查子宫形态正常的妇女，我们怀疑是否还有其他因素也会导致ART反复失败。事实上，如果在E2和孕酮周期中子宫内膜接受性障碍是罕见的，那么是否会有一些夫妇从未获得过优倍体胚胎，从而导致受孕失败呢？这种可能源于母系或父系遗传的情况可能会导致ART不成功。这一话题具有明确的意义。事实上，已有研究计划确定染色体问题－新变异或突变（“不耐受基因组”的概念）－是否会影响胚胎植入或优生的能力。事实上，有些夫妇由于反复出现无倍性，根本无法通过ART疗法怀孕。在后一种情况下，如果不对胚胎进行基因检测，反复不成功的ART尝试可能会被错误地标记为RIF。显然，有必要开展进一步的工作评估这些导致反复不成功妊娠的可能原因。

结论

总之，最近的数据表明，RIF是一种罕见的情况，在超声检查子宫正常的妇女中，RIF的发生率为5%。这一发现引出了一个问题，即是否有其他遗传因素（可能是复发性非整倍体）会阻碍ART的成功。如果未检测胚胎，后者可能会被错误地归于子宫内膜接受能力问题和RIF。

参考文献：

If recurrent implantation failure is rare, what could be the cause of repeated unsuccessful assisted reproductive technologies?de Ziegler, Dominique et al.Fertility and Sterility, Volume 121, Issue 5, 754 - 755