Hepatology：调节肠道胆汁酸/farnesoid X受体/成纤维细胞生长因子15轴，改善小鼠酒精性肝病
2018-06-28 MedSci MedSci原创
综上所述，酒精相关的基因组变化导致胆汁酸谱的改变。靶向干预通过调节肝Cyp7a1和脂质代谢来改善胆汁酸- fxr - fgf15信号，减少乙醇诱导的小鼠肝病。
研究背景：酒精性肝病(ALD)与肠道菌群的变化有关。酒精相关的微生态失调的功能结果在很大程度上是未知的。本研究的目的是确定肠道微生物群的变化如何影响ALD。
研究方法和结果：肠道内容物的元基因组测序表明，小鼠慢性乙醇喂养与细菌基因组DNA的过度表达有关，该基因组DNA编码了胆碱水解酶。胆汁酸分析证实了乙醇处理后，小鼠小肠中未结合胆汁酸水平增加。通过肠细胞中较低的farnesoid X受体(FXR)活动，较低成纤维细胞生长因子(FGF)-15蛋白的分泌与肝细胞色素P450酶(Cyp)-7a1蛋白及循环胆汁酸水平的增加有关。用不可吸收的抗生素去除共生菌群，降低了小鼠肝脏Cyp7a1的表达，并减少了ALD，这表明胆汁酸合成的增加依赖于肠道细菌。为了恢复肠道FXR活性，研究采用了药物干预方法，FXR激动剂-fexaramine，保护小鼠免受乙醇诱导的肝损伤。而胆汁酸代谢仅发生最低程度的改变，氟沙胺处理稳定了肠道屏障，显著调节了参与脂质代谢的肝脏基因。为了将有益的代谢效应与FGF15联系起来，在使用腺相关病毒的小鼠中，非致瘤性FGF19变异-人类FGF15同源基因，过表达。FGF19治疗表现出类似的有益代谢作用和改善了酒精性脂肪性肝炎疾病。
研究结论：综上所述，酒精相关的基因组变化导致胆汁酸谱的改变。靶向干预通过调节肝Cyp7a1和脂质代谢来改善胆汁酸- fxr - fgf15信号，减少乙醇诱导的小鼠肝病。
Hartmann P， Hochrath K， Horvath A， et al. Modulation of the intestinal bile acid/farnesoid X receptor/fibroblast growth factor 15 axis improves alcoholic liver disease in mice. Hepatology， 2018， 67(6)， 2150-2166.
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