盘点：近期前列腺癌与治疗进展（二）

【1】JAMA Netw Open：使用雄激素受体抑制剂治疗前列腺癌男性的跌倒和骨折风险

有报道称，在接受雄激素受体抑制剂（ARI）治疗的患者亚群中，跌倒和骨折的发生率较高，但接受ARI治疗的患者跌倒和骨折的相对风险（RR）尚不清楚。最近，有研究人员评估了接受ARI治疗是否与前列腺癌患者跌倒和骨折的相对风险升高有关。

他们的研究中共有11项研究符合本入选标准。总共包括了11382名男性（中位[范围]年龄：72[43-97]岁），其中ARI组6536人，对照组4846人。ARI组的参与者接受恩杂鲁胺、阿帕鲁胺或达鲁胺联合雄激素剥夺疗法或其他恩杂鲁胺组合治疗；对照组的患者接受安慰剂、比卡鲁胺或阿比特龙治疗。ARI组报告的跌倒发生次数为525次（8%），对照组为221次（5%）。骨折的发生次数在ARI组为242次骨折（4%），对照组为107次骨折（2%）。ARI的使用与跌倒和骨折风险增加相关：全级跌倒（RR，1.8；95%CI，1.42-2.24；P<0.001）；3级或更高的跌倒（RR，1. 6；95%CI，1.27-2.08；P<0 .001）；全级骨折（RR，1.59；95%CI，1.35-1.89；P< 0.001），以及可能的3级或以上骨折（RR，1.71；95%CI，1.12-2.63；P=0.01）。

最后，研究人员指出，ARI的使用与前列腺癌患者跌倒和骨折的增加有关。还需要进一步的研究来确定和理解潜在的机制，并开发策略来减少与ARI使用相关的跌倒和骨折。

【2】Clin Cancer Res：CEACAM5的调控及抗CEACAM5-SN38抗体-药物结合物在神经内分泌前列腺癌中的治疗效果

神经内分泌前列腺癌（NEPC）是一种侵袭性的去势抵抗性前列腺癌（CRPC），目前缺乏有效的治疗方法。研究人员之前鉴定了类癌抗原相关的细胞粘附分子5（CEACAM5），可作为一个很有前景的NEPC细胞表面抗原。最近，有研究人员调查了CEACAM5在终末期前列腺癌中的表达情况，CEACAM5在NEPC中富集的基础，以及CEACAM5抗体-药物结合物labetuzumab govitecan在前列腺癌中的治疗潜力情况。

研究结果表明，与其他mCRPC亚型相比，CEACAM5的表达在NEPC中富集，并与PSMA、PSCA和Trop2的表达有最小程度的重叠。他们重点研究了先锋转录因子ASCL1和CEACAM5表达之间的相关性，从而确定ASCL1可以驱动前列腺癌的神经内分泌改变，且这与CEACAM5核心启动子染色质可及性增加和CEACAM5表达有关。Labetuzumab govitecan能够诱导CEACAM5+前列腺癌细胞系的DNA损伤，并在CEACAM5+CRPC异种移植模型（包括化疗抗性NEPC）中产生明显的抗肿瘤反应。

最后，研究人员指出，他们的发现为CEACAM5在前列腺癌中的表达范和调控提供了新的认知，并为Labetuzumab govitecan治疗NEPC的临床研究提供了强有力的支持。

【3】Prostate Cancer P D：前列腺癌患者中抵抗训练效果所需的最小剂量

前列腺癌的积极治疗会导致一些副作用，如疲劳、抑郁和焦虑症状，影响相当一部分患者的整体生活质量（QoL）和幸福感。基于阻力的运动干预能够减少或减轻这些治疗相关副作用。然而，获得这些益处所需的最小剂量尚不清楚。最近，有研究人员系统地回顾了前列腺癌患者的抗阻训练效果，以确定关于运动因素（模式、持续时间、体量和强度）对疲劳、QoL、抑郁和焦虑的最小剂量。

研究人员使用了PRISMA指南，搜索了MEDLINE、CINAHL、EMBASE、SPORTDiscus和Web of Science数据库。研究共包括了18个试验，共1112名前列腺癌男性患者。研究结果表明，基于阻力的运动项目对疲劳（效果大小=-0.3，95%CI：-0.4到-0.2，P＜0.001）和QoL（效果大小=0.2，95%CI：0.0到0.4，P=0.018）产生显著影响，这些结果在特定问卷和模块中具有显著的作用。基于阻力的运动对抑郁症（效应大小=-0.3，95%CI：-0.7到0.0）和焦虑症状（效应大小=-0.3，95%CI：-0.5到0.0）的影响是积极的，但不显著（P=0.071到0.077）。元回归表明了阻力运动因素与疲劳和QoL结果之间没有显著关联（P = 0.186到0.689）。

最后，研究人员指出，中高强度进行的低体量阻力运动足以使前列腺癌男性获得明显的疲劳和QoL益处，还能减轻抑郁和焦虑症状。另外，比通常规定的运动剂量更低的阻力运动可能通过减少运动障碍来提高依从性。

【4】Eur Urol：ATM缺失的晚期前列腺癌：PARP和ATR抑制剂

之前的研究在转移性前列腺癌(PC)中发现了有害的ATM变异；PARP抑制对该亚型前列腺癌具有抗肿瘤活性，但只有一些ATM缺失的PC有响应。

最近，有研究人员表征了ATM缺失致死PC，并研究了该亚型的合成致死治疗策略。研究结果表明，研究人员在68/631（11%）PC患者的至少一次活检中检测到ATM IHC缺失，且存在同步和异时的患者内异质性；46/71（65%）的有ATM缺失的活检通过NGS检测存在ATM突变或缺失。ATM IHC缺失与晚期疾病的更差结果无关，但ATM缺失与基因组不稳定性的增加有关（NtAI：等位基因不平衡延伸至端粒的亚染色体区域数，P=0.005；大规模转换，P=0.05）。在体外，ATM缺失PC模型对ATR抑制敏感，但对PARP抑制的敏感性不一；在这些模型中，PARP和ATR抑制联用可以得到优越的抗肿瘤活性。

最后，研究人员指出，PC中的ATM缺失并不总是能用靶向NGS检测到，且与基因组不稳定有关，并且对ATR和PARP联合抑制最为敏感。

【5】Eur Urol：锕-225-PSMA-617在镥-177-PSMA治疗失败后的晚期转移性去势抵抗性前列腺癌中的活性和不良反应

β-放射Lu-177标记的前列腺特异性膜抗原(PSMA)放射配体治疗(RLT)是转移去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的新选择，但其抗肿瘤效果随时间推移而降低。最近，有研究人员报告了α-放射Ac-225-PSMA-617 RLT在Lu-177-PSMA后恶化的mCRPC中的安全性和活性情况。

研究共有26名患者根据使用协议进行治疗。Ac-225-PSMA-617每8周给药一次，直到出现进展/不可耐受的不良反应。研究人员共进行了61个周期的Ac-225-PSMA-617（周期中位数2；活性中位数9MBq）。17/26名患者的PSA下降≥50%。PSA-PFS、cPFS和OS期中位数分别为3.5（95%CI 1.8-11.2）、4.1（95%CI 3-14.8）和7.7（95%CI 4.5-12.1）个月。肝脏转移与更短的PSA-PFS（中位数1.9 vs 4.0个月；p=0.02）、cPFS（中位数1.8 vs 5.2个月；p=0.001）和OS（中位数4.3 vs 10.4 个月；p=0.01）相关。血液学3/4级毒性为贫血（35%）、白细胞减少（27%）和血小板减少（19%）。所有患者均出现1/2级排异反应。分别有2名和6名患者因血液学毒性和口腔干燥症而停止治疗。研究的局限性是回顾性设计。

最后，研究人员指出，Ac-225-PSMA-617在Lu-177-PSMA失败后对晚期mCRPC有可测量的抗肿瘤效果。但高达三分之一的患者出现了3/4级血液学副作用，相关数量的患者出现了口腔干燥症导致治疗停止。