利格列汀心血管结局试验CAROLINA达到主要终点

勃林格殷格翰和礼来今日宣布CAROLINA^®试验（使用利格列汀对比格列美脲治疗2型糖尿病患者的心血管结局研究）达到主要终点：在至首次发生心血管死亡、非致死性心肌梗死及非致死性卒中(3P-MACE)的时间上利格列汀非劣效于格列美脲。

CAROLINA^®试验是目前唯一使用活性药物对照的DPP-4抑制剂心血管结局试验^1,2。 试验纳入6033名心血管风险增加或已并发心血管疾病的成人2型糖尿病患者, 评估在标准治疗基础上使用利格列汀（每日一次/5毫克）对比磺脲类药物格列美脲的心血管安全性^1,2。试验对利格列汀安全性的研究时间是目前所有DPP-4抑制剂心血管结局试验中最长的，研究随访的中位持续时间超过6年^1,2 。在CAROLINA^®试验中，利格列汀的总体安全性与既往数据保持一致，没有发现新的安全性信号³。

2型糖尿病患者面临更高的心血管疾病风险。尽管相关治疗方法不断进步，心血管疾病仍是2型糖尿病患者的首要死亡原因⁴。联合不久前披露的证实了利格列汀对于心脏与肾脏疾病高风险的成人2型糖尿病患者的长期心血管安全性的 CARMELINA^®试验⁵，CAROLINA^®试验结果再次确认了利格列汀在广泛成人2型糖尿病患者中的长期总体安全性。

勃林格殷格翰公司副总裁、心血管代谢领域医学负责人Waheed Jamal表示：“许多指南建议尽早采用具有心血管获益的糖尿病治疗。当考虑使用包括DPP-4抑制剂在内的其他疗法来治疗2型糖尿病患者时，医生需要一种被证明具有长期安全性的治疗方法。从今天公布的研究结果来看，CAROLINA^®试验拓展了我们对利格列汀长期心血管安全性的认识。目前，利格列汀是拥有最全面心血管安全性数据的DPP-4抑制剂之一。”

礼来糖尿病产品开发副总裁Jeff Emmick博士表示：“基于这些研究数据，我们对采用利格列汀治疗成人2型糖尿病患者已有的公认安全性与耐受性有了更大的信心。当医生考虑采用DPP-4抑制剂治疗2型糖尿病患者时，利格列汀已成为了一个重要的选择。勃林格殷格翰和礼来期待在今年晚些时候与大家分享这项试验的完整结果。”

CAROLINA^®试验的完整结果将于6月10日在美国旧金山召开的美国糖尿病协会第79届科学会议上正式公布。

CAROLINA^®（使用利格列汀对比格列美脲治疗2型糖尿病患者的心血管结局研究）是一项多国、随机、双盲、活性药物对照临床试验，入组来自43个国家和地区600多个试验中心的6033名成人2型糖尿病患者，研究随访的中位持续时间超过6年^1,2。试验入组早期成人2型糖尿病患者，患者病程的中位时间为6.2年，其中一些从未接受过任何治疗，另一些服用过1-2种降糖药 （例如二甲双胍）²。试验旨在评估利格列汀（每日一次5毫克）对比磺脲类格列美脲（均添加于稳定的基础降糖药物与心血管标准治疗方法之上）对心血管风险增加或已出现心血管疾病的成人2型糖尿病患者的心血管安全性影响^1,2。这些患者反应了医生日常临床实践中常见的患者群⁶。

CAROLINA^®试验由学术试验指导委员会以及由勃林格殷格翰和礼来组成的糖尿病联盟共同发起。CAROLINA^®试验是首个活性药物对照的DPP-4抑制剂心血管结局试验。

利格列汀是一种无需单剂量调整、每日服用一次的DPP-4抑制剂，能显著降低2型糖尿病患者的血糖水平。成人2型糖尿病患者均可使用，无论年龄、病程、种族、体重指数（BMI）和肝肾功能如何³。在目前上市的DPP-4抑制剂中，利格列汀的肾脏排泄率最低^7,8,9,10。

梅斯医学评：

有关DDP-4类的心血管结局大型试验，利格列汀有相当多的有利证据。先前CARMELINA试验对于心血管高风险和/或并发肾脏疾病的成人2型糖尿病患者的心血管和肾脏安全性方面，利格列汀显与安慰剂对比，显示出良好的安全性。连大家比较担忧的心衰住院率方面，利格列汀与 C安慰剂相比，并无显著性差异。此次，针对利格列汀长达6年的头对头研究，与磺脲类进行对比。

这个研究结果的公开发表，相信会引发业内一片热议。各种观点都会浮现。这个研究虽然证实了利格列汀在心血管结局的安全性，但是既往大家对SU类最担心的恰是心血管结局，此时利格列汀证实了与SU相比，在心血管事件方面非劣效性，结果是有利于利格列汀，还是SU？微信上郭艺芳教授首先给出了相关点评，相信这个研究，将成为茶余饭后的重要话题。当然，从此前公布的基线来看，这些患者不仅仅使用利格列汀和SU，事实上很多患者还使用了二甲双胍等降糖药物，这会不会影响到实际结果？

另外，目前仅公布了少量信息，更多信息还需要等正式发表才能知道。从以前资料来看，本研究设计相当巧妙的，既采用事件驱动的设计模式，还采用了五步hierarchical 检验的策略，因此，目前的结果尚不全面。在hierarchical 检验下，如果4P-MACE非劣效结果是阳性的话，会进一步检测4P-MACE的优效性。如果优效性也成立的话，还会检测3P-MACE的优效性等，这些结果尚不知晓。如果第二步和第三步也是阳性的话，那么争议反而不存在了。

不管怎么说，这是降糖药中少见的长期头对头观察研究，同时采用了相当多的巧妙设计，这个是兴奋点，还是瓜，都值得品尝的。