Cell：迎来好消息！口服益生菌能抑制肿瘤生长，延长患者生存期

越来越多癌症患者在治疗中使用益生菌，包括那些正在接受免疫检查点抑制剂(ICI)治疗的患者。但是对于益生菌对癌症患者ICI反应性的影响以及驱动这些影响的机制，大家仍然知之甚少。

2023年4月6日，匹兹堡大学Marlies Meisel团队在Cell在线发表了题为“Dietary tryptophan metabolite released by intratumoral Lactobacillus reuteri facilitates immune checkpoint inhibitor treatment”的研究论文，该研究阐明了在肿瘤微环境中，益生菌释放的芳基烃受体(AhR)激动剂吲哚-3-醛(I3A)和CD8 T细胞之间的关键微生物-宿主相互作用，可有效增强抗肿瘤免疫并促进临床前黑色素瘤的ICI效果。

该研究表明，罗伊氏乳杆菌(Lr) 能在黑色素瘤中转移、定植并持续存在着，其可进一步通过其释放的膳食色氨酸分解代谢产物I3A，局部促进产生干扰素γ的CD8 T细胞，从而增强ICI。此外，Lr分泌的I3A对促进抗肿瘤免疫是必要和充分的，而CD8 T细胞内AhR信号通路的缺失会取消Lr的抗肿瘤作用。此外，富含色氨酸的饮食可增强了Lr和ICI诱导的抗肿瘤免疫，而这一效果依赖于CD8 T细胞AhR信号。最后，该研究证明了I3A在晚期黑色素瘤患者中能促进ICI疗效并延长患者生存期，其可作为后面黑色素瘤患者治疗的备选方案。

通过免疫检查点抑制剂(ICI)治疗重新激活抗肿瘤免疫是当前癌症治疗的核心组成部分，在一小部分癌症患者中显示出前所未有的疗效。虽然阻断抑制性T细胞受体，如程序性细胞死亡-1 (PD-1)或其配体PD-L1，能激活抗肿瘤T细胞反应并显示出强大的临床疗效，但只有40%的黑色素瘤患者对治疗有反应。因此，需要进一步增强抗肿瘤免疫反应来提高ICI的疗效。内源性因素(如肿瘤抗原呈递、肿瘤突变负担)和外源性因素(包括微生物组组成和益生菌消耗)能调节ICI疗效。

癌症患者对使用益生菌来增强健康越来越感兴趣。最近的一份报告发现，在开始接受癌症免疫治疗的晚期黑色素瘤患者中，近一半的人自己服用益生菌。有趣的是，虽然有几项研究报告了双歧杆菌益生菌在促进ICI治疗方面的有益作用，但最近的一项研究发现双歧杆菌和鼠李糖乳杆菌抑制了ICI在临床前黑色素瘤中的疗效。因此，益生菌对癌症患者ICI反应性的影响，以及驱动这些影响的机制，仍然知之甚少。

罗伊氏乳杆菌增强ICI反应机制的示意图（图源自Cell ）

该研究测试一些最常用的益生菌是否会影响临床前黑色素瘤的肿瘤生长。总的来说，该研究结果阐明了TME中关键的微生物-宿主之间相互作用，该作用驱动自发型抗肿瘤免疫并促进临床前黑色素瘤的ICI效果。更具体地说，该研究发现罗伊氏乳杆菌能易位、定植并长时间持续存在于肿瘤中，其可通过释放AhR激动剂和膳食Trp分解代谢产物I3A局部促进抗肿瘤Tc1免疫。

该研究还发现罗伊氏乳杆菌衍生的I3A能直接通过CD8 T细胞特异性AhR信号通路以CREB依赖的方式促进IFN-g的产生，并发现I3A足以增强ICI。此外，该研究发现富含Trp的饮食也可以促进ICI，而富含Trp的饮食的抗肿瘤作用需要CD8 T细胞内的AhR活性。最后，该研究发现I3A在晚期黑色素瘤患者中能促进ICI反应并延长患者生存期。