Ann Oncol：在全球很大的前瞻性研究中，EGFR突变型患者的临床分子特征和生存数据如何？
2017-08-04 佚名 肿瘤资讯
法国的生物标志物研究（The Biomarkers France study）是全球最大的前瞻性研究，收集了17664例患者的分子和临床数据。近日，研究者回顾性的分析了其中EGFR突变型患者的临床分子特征和生存数据.
法国的生物标志物研究（The Biomarkers France study）是全球最大的前瞻性研究，收集了17664例患者的分子和临床数据。近日，研究者回顾性的分析了其中EGFR突变型患者的临床分子特征和生存数据.
背景
在高加索人群中，NSCLC患者EGFR的突变率约为10%。EGFR突变分为常见突变和少见突变。常见突变包括19外显子缺失（exon 19del）和21外显子L858R突变（L858R）。III期临床研究证实，EGFR常见突变的患者，接受一代或二代的EGFR-TKI治疗，显着优于一线化疗。EGFR 18外显子和20外显子的突变属于少见突变，这类患者的异质性较大，20外显子突变于EGFR TKI耐药有关，18外显子突变也能从TKI治疗中获益，但疗效不如常见突变。
法国的生物标志物研究（The Biomarkers France study）是全球最大的前瞻性研究，在1年中，收集了17664例患者的分子和临床数据。本研究是一个回顾性的分析，旨在描述EGFR突变型NSCLC患者的临床特征和治疗结局。
方法
纳入了法国的生物标志物研究中所有的EGFR突变患者，分为EGFR常见（19del和L858R）和少见突变，排除了双突变或多突变（EGFR突变同时合并其他基因变异）患者以及exon20 T790M突变的患者。评估EGFR突变型IV期NSCLC患者一线和二线治疗（含铂双药化疗或EGFR TKI）治疗的ORR，DCR，PFS和OS。
结果
所有患者中EGFR突变的分子流行病学特征共1837例EGFR突变患者，18、19、20和21外显子突变的患者比例分别如下：102例（5.5%）、931例（51%）、102例（5.5%）和702例（38%）。基于COSMIC数据库，发现了42种既往没有发现的新的EGFR突变类型。在18外显子中，在4例患者中发现了1例缺失／插入突变（E709_T710delinsD）；其他的突变均为碱基替换，最常见的为G719X（75%）。19外显子中，最常见的为19del（61%），最常见的形式为E746_A750del（51%）。20外显子中，插入（65%）较替换常见。21外显子中，L858R突变占89%，L861Q占6%。
IV期患者临床特征
大多数的患者为非亚裔（95%）和非吸烟人群（60%）。相比于19外显子（36%）和20外显子（42%）突变，目前或既往吸烟者的比例在18外显子（59%）和20外显子（56%）中更高。848例IV期患者中，818例（96%）患者的一线治疗情况已知，接受EGFR TKI治疗的481例（59%），含铂双摇化疗的222例（27%），其他治疗的50例（6%），仅接受最佳支持治疗的65例（8%）。71%（n=582）的患者是在已经知道EGFR突变后进行一线治疗，其中98例患者接受一线含铂双药化疗。EGFR 19和21外显子突变的患者相比于18和20外显子突变的患者，接受一线TKI治疗的比例更高（60.5%和64% vs. 38%和15%）。在222例一线接受含铂双药化疗的患者中，79例没有接受二线EGFR TKI治疗。
IV期患者生存和治疗反应的多变量分析
中位随访时间为51.7个月，中位OS为19.0个月。在多因素分析中，ECOG PS>1分（HR=2.08，95%CI：1.89-2.30；P<0001）和大细胞癌（HR=1.59；95%CI：1.14-2.19；P=0.006）和更差的预后相关。非吸烟者较当前吸烟者预后更好（HR=0.78；95%CI：0.64-0.94；P=0.009）。EGFR突变类型与预后显着相关，19外显子（HR=0.51；95%CI：0.41-0.64；P<0.0001）和21外显子（HR=0.76；95%CI：0.61-0.95；P=0.002）突变的患者相比于野生型患者，预后显着更好。相反，EGFR 20外显子突变的患者相比野生型患者，预后更差（HR=1.56，95%CI：1.02-2.38，P=0.004）。多变量分析显示，一线治疗方案不影响患者的OS。
患者的中位PFS为9.8个月，接受一线TKI治疗的中位PFS1为11个月[95%CI：10.2-12.9]；一线化疗的中位PFS1为6.4个月[95%CI：5.0-7.2]。在多变量分析中，老年患者的PFS更优，PS>1的患者和大细胞癌PFS更差。EGFR exon19del患者的PFS更长，exon20突变患者PFS更短，虽然两者没有统计学差异。相比于一线化疗，一线TKI可以显着改善PFS（HR=0.67 [95% CI： 0.53-0.85]， P=0.001）。
根据不同EGFR突变类型的生存分析
EGFR exon19，21，18和20突变和EGFR野生型患者的中位OS分别为22.6m，16.2m，12.2m和8.3m和7.9m（降序排列，P<0.001），接受一线TKI治疗的PFS1分别为12.9m，10.1m，14.6m，2.7m和1.6m（P<0.0001）。EGFR突变型患者和野生型患者接受一线化疗的中位PFS1相当。
对比EGFR常见突变患者，19del患者的OS比L858R的患者更长，22.6m vs. 16.9m，P=0.002。在21外显子突变的患者中，L858R突变相比于其他的突变，包括L861Q，预后更好：中位OS分别位16.9m vs. 12.2m，P=0.04；一线TKI的中位PFS1：10.4m vs. 4.5m，P=0.003。
结论
本研究提示，在诊断时应该明确患者的突变类型，从而选择最合适的治疗。虽然不同EGFR突变状态患者，接受一线化疗的PFS1没有差异，但接受一线TKI治疗的PFS1存在显着差异，因此需要筛选出真正能从TKI治疗中获益的患者。尽管接受一线TKI治疗或一线化疗对患者的OS没有影响，但仍推荐EGFR突变患者一线接受TKI治疗。
讨论
法国生物标志物研究中，前瞻性纳入了17664例患者，11%的患者EGFR突变，共发现158种不同的EGFR突变类型，其中67种突变既往未曾报道。这是目前在高加索人群中最大样本量的EGFR突变队列。目前，EGFR突变型患者，一线接受一代TKI或一线化疗二线TKI治疗，患者的总生存没有差异，但考虑到患者的临床获益，生活质量，可能面临的不能接受TKI的风险，作者仍然推荐一线接受TKI治疗。随着三代TKI的上市，更应该推荐EGFR患者一线接受TKI治疗，使得患者能从靶向治疗中获益更多。
原始出处：
C. Leduc JP. Merlio B. Besse H. et al.Clinical and molecular characteristics of non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring EGFR mutation: results of the nationwide French Cooperative Thoracic Intergroup (IFCT) program Annals of Oncology, mdx404, https://doi.org/10.1093/annonc/mdx404 Published: 28 July 2017
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