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JAMA Oncology :免疫治疗相关致死性毒性的系统综述

2018-10-16 佚名 IO治疗时讯

免疫检查点抑制剂(ICI)改变了肿瘤治疗的临床实践,成为实体瘤的主流治疗手段之一。和单药免疫治疗相比,免疫联合治疗更是进一步提高了缓解率,改善了患者的临床结局。在治疗获益同时,免疫治疗相关毒性(irAE)也越来越得到关注,从2017年至今的一年多时间里,各个专业肿瘤学会分别出台了多个irAE的指南/共识,包括ESMO、SITC、ASCO/NCCN等,以指导临床医生处理irAE。

免疫检查点抑制剂(ICI)改变了肿瘤治疗的临床实践,成为实体瘤的主流治疗手段之一。和单药免疫治疗相比,免疫联合治疗更是进一步提高了缓解率,改善了患者的临床结局。在治疗获益同时,免疫治疗相关毒性(irAE)也越来越得到关注,从2017年至今的一年多时间里,各个专业肿瘤学会分别出台了多个irAE的指南/共识,包括ESMO、SITC、ASCO/NCCN等,以指导临床医生处理irAE。

在处理irAE过程中,糖皮质激素和免疫抑制剂是重要的治疗手段,但处理后仍有致死性的irAE发生,给临床应用带来了困扰。近期JAMA Oncology发表了一篇文章,分析和总结了致死性irAE的发生情况和数据,纳入研究的药物包括CTLA-4、PD-1/PD-L1抗体。

一、研究数据来源

WHO药物警戒数据库系统(Vigilyze)的回顾性数据:数据库共报道了1600万例的AE事件。

多中心分析:共纳入7个医学中心的数据库信息,包括Vanderbilt-Ingram 肿瘤中心、麻省总医院 、西北大学Robert H. Lurie 肿瘤中心、澳大利亚黑色素瘤研究所,、Westmead 医院、海德堡国立肿瘤研究中心和 Moffitt肿瘤中心。

Meta分析:纳入2003~2018年的发表研究数据,入组均为前瞻性研究。

二、来自Vigilyze数据库的研究结果

1600万例AE数据中,有31059例ICI相关AE,其中61例为致死性irAE。大部分患者出现一种严重irAE即可导致死亡;但联合治疗比单药治疗更容易同时出现多个irAE(联合治疗组发生率28%;单药治疗中ipilimumab 14%,抗PD-1/PD-L1抗体 15%,P=0.01)。

不同药物所导致的致死性irAE不同:Ipilimumab最容易引起结肠炎(70%),而肝炎(16%)和肺炎(8%)发生率较低;抗PD-1和PD-L1抗体的致死性irAE谱则相对较广,包括肺炎(35%)、肝炎(22%)、结肠炎(17%)、神经系统毒性(15%)和心肌炎(8%)。联合治疗最常见的致死性irAE为结肠炎(37%),心肌炎(25%),肝炎(22%),肺炎(14%)以及肌炎(13%)。最常见的神经系统致死性irAE为脑炎与重症肌无力。

最常见合并发生的致死性irAE是结肠炎和心肌炎。


对不同类型的irAE发生率和致死性irAE发生率进行了比较。心肌炎的致死irAE风险最高,131例致死性irAE中,52例(39.7%)是归因于心肌炎。


三、来自多中心研究的结果

3545例患者(91%为黑色素瘤患者)共出现21例致死性irAE:7例接受ipilimumab,9例接受抗PD-1抗体,5例接受抗PD-1抗体联合ipilimumab治疗。

21例致死性irAE中,6例为心肌炎(其中3例合并肌炎),5例为神经系统AE,6例为肠炎,5例为肝炎。

出现irAE的中位时间为15天(3~543天),其中11例(52%)的患者在20天之内出现irAE。从出现症状到死亡的中位时间为32天(3~355天)。其中,心肌炎和爆发性肝衰竭呈现爆发性的临床过程,而神经系统irAE则进展相对缓慢。


将Vigilyze数据库和多中心研究数据进行合并分析,结果提示,发生irAE的中位时间根据治疗药物的不同有所差异:ipilimumab为40天,抗PD-1/PD-L1为40天,联合治疗为14.5天,P<0.001。从开始用药到irAE导致死亡的时间,ipilimumab为64天,抗PD-1/PD-L1为43天,联合治疗为35天,P=0.27。

四、来自Meta分析的结果

Meta分析共纳入112篇研究和19217例患者。与CTLA-4抗体及联合治疗相比,PD-1和PD-L1抗体发生致死性irAE的更低(P<0.001);而PD-1和PD-L1抗体的致死性irAE发生率无显着差异(P=0.88)。

从药物剂量方面分析,3mg/kg的ipilimumab 比10mg/kg的ipilimumab致死性irAE的发生率低(0.56% vs 1.29% ;P = 0.03),但是在联合抗PD-1治疗时,1mg/kg的ipilimumab同3mg/kg的ipilimumab相比,致死性irAE的发生率相似(1.0% vs 1.28% ;P = 0.61)。

原始文献数据汇总分析结果,和Vigilyze数据库及多中心数据类似:CTLA-4抗体致死性irAE的最常见原因是结肠炎(23/58例,包括炎症和穿孔)。PD-1和PD-L1抗体相关的致死性irAE中,第一位的是肺炎(19/45),其他7例死于心肌炎,2例死亡结肠炎/腹泻。


五、讨论

这篇文章是目前纳入患者数最多的使用ICI发生致死性irAE的研究汇总。从研究结论和研究意义角度,以下几点是研究的take-home messages:

1.第一是致死性irAE出现时间。

从给予ICI到出现致死性irAE的中位时间来看,致死性irAE的发生时间很短。回顾ESMO irAE指南中的数据[2],irAE发生的中位时间为8~12周。相比于irAE发生的总体中位时间,致死性irAE的开始时间更早,也提示临床医生,如果irAE的发生早于预期,要给予更多重视。

2.第二是从不同ICI角度来说,不同的药物出现致死性irAE差异很大。

从单药治疗角度来说,CTLA-4单抗引起的致死性irAE高于PD-1/PD-L1抗体;而联合治疗发生致死性irAE的风险最高,常出现累及多个器官的irAE,且1/3的死亡原因归结于心肌炎、肌炎和/或神经系统AE。肝炎也是常见的致死性irAE的原因之一,占20%。

鉴于CTAL-4抗体单药治疗的未来使用可能会有所下降,但CTLA-4联合PD-1/PD-L1的治疗方式仍使得很多患者从中获益,因此对于这样一群接受双免疫联合治疗的患者,致死性irAE是需要临床考量的因素之一。这一结论和去年发表在Ann Oncol上的文章结论类似[3],CTLA-4抗体比PD-1/PD-L1抗体更多发生irAE,也提示在使用CTLA-4抗体时需要更多关注临床症状的变化,及早做出判断并采取相应的治疗措施。

3.第三是致死性irAE发生率的数值如何理解?

对于单个患者来说,使用ICI出现致死性irAE总体的发生率非常低(0.36%~1.23%),故不应因为发生致死性irAE的可能性而担心甚至拒绝ICI的使用,原因基于三点:

其他抗肿瘤治疗方法也存在致死性AE的发生(化疗0.9%,靶向或抗血管形成治疗0%~4%);

肿瘤相关死亡的数量远远大于致死性irAE的人数,以肺癌为例,每年全球肺癌死亡人数为160万。从肿瘤死亡率为100%的角度来说,0.36%~1.23%这个数字是利大于弊的。

ICI在某些治疗领域(比如辅助或者维持治疗领域)的日益广泛使用有望对肿瘤实现“根治”的可能。

4.第四是认识致死性irAE的临床意义何在?

认识到致死性irAE发生的时间、类型和发生率,对于临床医师更好的识别irAE有很大的帮助。从回顾性数据角度来分析,研究发现有部分患者在发生irAE后5天内没有接受激素治疗,和irAE的临床表现不典型有关。此外,目前ICI治疗的范围已往辅助和新辅助领域推进,对此类围手术期患者更需要谨慎使用ICI和预见性识别irAE。

5.第五是如何看待此研究的结果?

作为一项回顾性研究合并meta分析,研究的局限性有以下几点:

致死性irAE的发生率较低,不容易鉴别;

Vigilyze数据库的数据,仅为研究者上报的AE数据,缺乏因果关系的判定。比如肝转移患者的肝衰竭,到底来源于转移病灶,还是ICI引起的irAE,在判断上存在一定的挑战。

纳入的7个中心均为医学中心,配有ICU科室,是否可以代表真实世界的实际使用情况目前还是未知。

由于致死性irAE的上报是自愿的,可能存在漏报情况,因此真实世界的数字预计会偏高一些。

原始出处:

Daniel Y. Wang, Joe-Elie Salem, Justine V. Cohen, et al. Fatal Toxic Effects Associated With Immune Checkpoint InhibitorsA Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncology ( IF 20.871 ) Pub Date : 2018-09-13 , DOI: 10.1001/jamaoncol.2018.3923

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