【Lancet Haematol】辩论：对于R/R MCL，CAR-T还是异基因HSCT？

R/R套细胞淋巴瘤

套细胞淋巴瘤（MCL）的预后在自体造血干细胞移植 (HSCT) 后显著改善，但复发仍持续发生，表明采用现有一线策略仍不太可能治愈，套细胞淋巴瘤复发患者的预后较差。由于在复发或难治性套细胞淋巴瘤（R/R MCL）中第二次大剂量治疗序贯自体HSCT无效，因此并不适合作为挽救治疗策略。BTK抑制剂、硼替佐米、来那度胺或维奈克拉也均存在不足。

R/R MCL患者的预后不佳，需要通过化疗非依赖性机制介导作用的其他治疗方法。免疫治疗，如异基因HSCT或CAR-T细胞治疗已在化疗难治性套细胞淋巴瘤中显示出疗效，但仍不清楚应优先考虑哪种方法以及如何排序。

《The Lancet Haematology》近日发表一篇辩论（Debate）文章，就R/R MCL中CAR-T对比异基因HSCT进行了讨论。

正方意见：CAR-T治疗

CAR-T细胞治疗是R/R MCL患者的一种新方法。ZUMA-2研究使 brexucabtagene autoleucel 获批用于治疗R/R MCL，包括暴露于含蒽环类药物或含苯达莫司汀化疗、抗 CD20 单克隆抗体和共价 BTK抑制剂的患者。68例患者中高危特征常见，结果总缓解率为91%，完全缓解率为68%，且高危亚组之间的缓解率一致。中位随访3年，中位无进展生存期为25.8个月，中位总生存期为46.6个月。输注后最佳缓解达到完全缓解的患者中位无进展生存期为48.0个月，尚未达到中位总生存期。一项回顾性研究间接对比了ZUMA-2与接受不同标准治疗选择的R/R MCL患者队列(SCHOLAR-2)，显示前者具有显著的总生存期获益。真实世界数据中疗效结局与 ZUMA-2 试验相似，尽管许多患者不符合试验条件，并且通常需要桥接治疗来达到 brexucabtagene autoleucel 输注。尽管缓解率相似，但与无高危特征（包括 TP53 畸变、母细胞样或多形性形态和复杂核型）的患者相比，部分高危亚组的无进展生存期更短。

安全性方面，ZUMA-2研究和真实世界报道中≥3级细胞因子释放综合征和神经毒性的发生率与既往弥漫性大 B 细胞淋巴瘤患者使用 axicabtagene ciloleucel 的报告一致。在 ZUMA-2 研究中，≥3级或感染的发生率也很高（68例患者中的22例 [32%]），且是非复发死亡的主要原因。在这种情况下，其他 CAR-T 细胞结构，如lisocabtagene maraleucel或tisagenlecleucel,则显示出有利的安全性特征，但需要更长时间的随访来评估生存结局。

关注 CAR-T 细胞治疗和异基因 HSCT 之间的相似点，两者都是在具有高危特征的患者中有效的免疫治疗策略。但HSCT的患者选择更具限制性，包括移植时的疾病状态、年龄和合并症方面，此外必须有合适供者，从而将该选择限制到不到20%的患者。对于 CAR-T 细胞治疗，障碍主要是后勤障碍，包括生产成功以及财务和地理准入；年龄、合并症和单采时的疾病状态并非 CAR-T 细胞治疗的限制因素。然而CAR-T细胞治疗后需要更长时间的随访，以确定其在套细胞淋巴瘤中是否具有治愈潜力。毒性方面，CAR-T细胞治疗和 HSCT 均与潜在急性不良事件的较高负担相关，但移植的非复发死亡率更高（分别为5-15% vs 20-40%）。根据现有证据，NCCN指南已将 CAR-T 细胞治疗纳入免疫化疗和 BTK抑制剂治疗后无应答或进展患者的首选治疗，而保留HSCT用于接受替代疗法后完全缓解的特定患者。

总之，考虑到CAR-T细胞治疗在所有套细胞淋巴瘤风险组的缓解率均较高、不考虑患者特征的广泛适用性且非复发死亡率低于异基因HSCT，CAR-T细胞治疗应作为 BTK抑制剂进展后的治疗选择，而后者应保留用于 CAR-T 细胞治疗进展后对治疗有反应的特定患者。然而在未来，或许能够确定 CAR-T 细胞治疗后具有高复发风险的患者亚群，这些患者可能从异基因HSCT 巩固治疗中获益，例如具有高危特征或输注后MRD阳性的患者。此外在套细胞淋巴瘤背景中具有良好结果的其他药物，如非共价 BTK抑制剂以及单克隆和双特异性抗体，将可能增加R/R MCL患者的选择，从而将 HSCT 推向更远的道路。

反方意见：异基因HSCT

相当比例的R/R MCL患者接受异基因 HSCT 后可获得持久缓解，5年后的累积复发率达到40%左右的稳定期，晚期复发似乎罕见，从而转化为约40%的稳定总生存期。这一结果表明，异基因 HSCT 可能具有治愈性，是支持该治疗的最重要论点。相比之下，CAR-T细胞治疗可诱导高缓解率，但2023年发表的成熟随访数据显示，相当大比例的患者在 CAR-T 细胞治疗后出现持续复发模式，因此不支持治愈。

对于发生慢性移植物抗宿主病的患者和未接受基于抗体的alemtuzumab体内去 T 细胞的患者，异基因HSCT 后的复发率较低，提供了间接证据表明免疫介导的移植物抗套细胞淋巴瘤效应大大有助于长期疾病控制。然而，一线治疗后早期复发的化疗难治性套细胞淋巴瘤患者是主要目标人群，似乎从异基因 HSCT 中获益较少，一线治疗后早期复发的患者异基因 HSCT 后复发率明显增高。

异基因 HSCT 后治疗失败是由套细胞淋巴瘤复发所致，但也可因治疗相关死亡而发生。治疗相关死亡率的估计值，介于单中心研究中的10-15%至多中心登记研究中的约≥25%。异基因 HSCT 前的强化既往处理（通常为自体HSCT）和随后的化疗难治性是导致治疗相关死亡率的重要因素。

在高危套细胞淋巴瘤患者中也评价了将异基因 HSCT 作为一线治疗后的巩固治疗，但与一线自体 HSCT 相比，一线异基因HSCT 后的早期治疗相关死亡率导致总生存期显著更差。由于这些原因，异基因 HSCT 尚未被接受为高危患者一线治疗的标准选择。

对于套细胞淋巴瘤患者异基因HSCT的决策，必须权衡治愈潜力与显著的治疗相关死亡风险。对于该评估，应考虑到，只有在新移植的免疫系统植入和免疫抑制逐渐减量之前能够控制疾病，才能达到异基因 HSCT 的全部治愈潜力。然而控制R/R MCL直至免疫效应具有极大挑战，特别是因为在一线治疗期间已经给予伊布替尼。考虑到 CAR-T 细胞治疗的良好疗效和异基因 HSCT 后较高的治疗相关死亡率，似乎难以证明在 CAR-T 细胞治疗前使用异基因 HSCT 的合理性。然而对于高危套细胞淋巴瘤患者，可选择 CAR-T 细胞疗法序贯异基因HSCT，从而利用 CAR-T 细胞疗法后的高缓解率，同时克服 CAR-T 细胞疗法无法治愈套细胞淋巴瘤的缺点。

参考文献

Iacoboni G, et al. CAR T-cell therapy versus allogeneic HSCT for relapsed or refractory mantle cell lymphoma.Lancet Haematol . 2023 Dec;10(12):e951-e952. doi: 10.1016/S2352-3026(23)00335-6.