NCB：PI3KC2α选择性抑制剂的开发
2022-09-27 精准药物 精准药物
磷酸肌醇3-激酶 (PI3K)是一种脂质激酶家族，通过调节肌醇的3’-OH磷酸化来调节细胞生理过程
大家好，今天分享一篇发表在Nature Chemical Biology上的文章，题目为Development of selective inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase C2α。通讯作者是来自德国柏林自由大学（Freie Universität Berlin）的Volker Haucke教授和Marc Nazaré教授。Volker Haucke教授主要研究内吞和内溶酶体系统以此开发治疗方法；Marc Nazaré教授则主要致力于化学小分子工具的开发。
磷酸肌醇3-激酶 (PI3K)是一种脂质激酶家族，通过调节肌醇的3’-OH磷酸化来调节细胞生理过程。哺乳动物中PI3K共有三种类型，而目前已有针对I 类和III 类的选择性抑制剂开发，在药物转化上也有较大前景。II 类PI3K则包括三种同工型，他们能够从PI4-单磷酸(PI(4)P)直接合成 PI3,4-二磷酸(PI(3,4)P2)。其中一种同工型PI3KC2α被报道调节内吞过程，在癌症、血栓形成等过程中至关重要，被认为是潜在的抗血栓治疗靶点，但是目前仍然没有针对它的选择性抑制剂。
本文作者使用了PI3KC2α纯蛋白和化学文库进行高通量筛选，其中一部分有抑制效果的化合物的结构暗示蝶啶酮支架可作为后续优化抑制剂的先导结构。通过对支架的R1、R2上末端基团进行改造，作者们得到了化合物PITCOIN1-PITCOIN3。他们对PI3KC2α的抑制程度近似，IC50在100nM左右，而PITCOIN3对PI3KC2α的特异性最佳。他们还通过Kinobeads分析实验发现在细胞裂解液中PITCOINs都仅对II 类PI3K产生竞争性的亲和捕捉效果，进一步证明其特异性。后续，作者还确定了PITCOINs和PI3KC2α相互作用的结构，对其结合特异性进行了分析。
后续，作者测试了PITCOIN在细胞中的效果。他们发现PITCOIN1/3对细胞的毒性较低，并能够有效抑制PI3KC2α并从而影响内吞过程以及(PI(3,4)P2)的合成，并且不影响其他磷酸肌醇激酶成员的活性。利用其抑制效果，作者还证明了PI3KC2α有助于内体PI(3)P的合成。最后，作者发现PITCOIN3处理血小板会导致其膜结构发生缺陷，并在小鼠模型上证明了PITCOIN3能够减少血小板的促血栓形成能力，也说明PITCOIN3有潜力用于进一步的抗血栓药物开发。
总之，作者通过高通量筛选以及结构设计鉴定到了PI3KC2α的特异性抑制剂，有潜力用于抗血栓药物开发中。
原始出处：
Development of selective inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase C2α. Nat Chem Biol. 2022 Sep 15. doi: 10.1038/s41589-022-01118-z
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