从全球三大CRISPR技术公司进展看生物医疗投资

全球市场上，居于CRISPR领域前三的公司分别是Editas Medicine， Intellia Therapeutics和CRISPR Therapeutics。过去三年间，这三家公司累计融资额超过6.6亿美元，并通过和诺华、拜耳等知名药企的合作而获得逾5亿美元的收入。

CRISPR/Cas9基因修改技术的发明正如当年PCR技术的问世一样，不仅为学术界打开了一扇新的大门，也受到了大众媒体的持续关注。CRISPR/Cas9技术可以对基因进行定点的修改、敲除、敲入等。更重要的是，CRISPR对基因的修改可以以高通量（high throughput）的方式进行，而且操作简便、成本也较低。这些特点使得CRISPR/Cas9成为基因修改的不二选择。MIT Technology Review因此将CRISPR/Cas9技术称为“世纪发明”。

Editas Medicine在2016年2月成功IPO，融资9400万美元；2016年5月，在成立仅仅两年而且尚未有任何产品进入临床实验的情况下，Intellia Therapeutics成功在纳斯达克IPO。因受到市场的追捧，IPO的每股价格为预估区间的上限——18美元。通过IPO，Intellia Therapuetics共计融资1.63亿美元。截至6月2日，Intellia Therapeutics的市值已经超过了10亿美元。而CRISPR Therapeutics据传也要在近期IPO。

虽然这三家公司都处于临床前阶段，但是三家公司在不同领域已经展开初见成效的研发计划。

Editas Medicine主要关注眼部疾病，例如勒伯尔氏先天性黑蒙；血液类疾病，例如血色素疾病；T细胞，例如嵌合抗原受体T细胞（CARTs）等。

Intellia Therapeutics主要关注体内疗法，例如转甲状腺素蛋白淀粉样变性、α1-抗胰蛋白酶缺乏症和乙肝病毒；体外疗法，例如血液干细胞移植和CARTs等。

CRISPR Therapeutics主要关注失明、血液类疾病、先天性心脏病以及囊肿性纤维化。

风口是技术的“厚积薄发”

CRISPR/Cas9技术在资本市场中走得如此之快，一方面是因为该技术未来在医疗领域的广阔前景；另一方面也是因为相关学术研究领域“厚积薄发”才将CRISPR/Cas9推向了风口。

首先，任何学术研究都是基于前人的成果。CRISPR/Cas9不是世界上第一个基因修改技术。第一代基因修改技术是1990年代早期出现的zinc finger nucleases（ZFN）。1995年Sangamo Biosciences以此技术为基础成立，尝试用ZFN研发临床治疗手段。Sangamo Biosciences于2000年在纳斯达克上市。第二代基因修改技术Transcription activator-like effector nucleases (TALEN) 2010年问世。法国的Cellectis利用此技术开发了肿瘤免疫项目，并以此获得了辉瑞制药的资金支持。

不过，这些技术自身都有局限性，比如技术过于复杂、成本过高、精准度较低等，都阻碍了它们在科研和临床上的应用。但是，过去这20多年的学术研究毫无疑问为CRISPR/Cas9的问世打下了坚实的基础。

其次，CRISPR/Cas9也搭了其他相关领域的顺风车，比如细胞移植，例如干细胞移植和嵌合抗元受体T细胞（CART）；基因疗法、核酸投递技术（如纳米颗粒）等。这些相关领域的研究也有近20年的历史，但是直到最近五年才出现提速。2010年以后，诺华等药企巨头开始进入CART领域而Bluebird等开始进军基因疗法。RNA投递技术的成熟也有赖于诺华等巨头数十亿美元的持续投资。这些领域的突破和CRISPR/Cas9遥相呼应、相互加持，形成了一个共荣共生的生态圈。

从风险投资的角度来看，一个项目的成功绝不仅仅因为赶上了“风口”；打铁还需自身硬，特别是生物医学这种“纯技术活”。

以Intellia Therapeutics为例，它的成功大致可归结为四个原因：

首先是扎实的学术研究：Intellia Therapeutics的联合创始人之一为加州大学伯克利分校的Jennifer Doudna教授。Doudna教授领导的科研小组在2012年于国际顶尖学术期刊Science上发表了CRISPR/Cas9技术。Doudna教授因此被认为是该领域的奠基人和领军人物、诺贝尔奖的有力竞争者。

其次是出色的领导团队：Intellia Therapeutics的CEO为Nessan Birmingham博士。Nessan先后创立了多家生物技术公司，并在多个生物医疗投资基金担任合伙人，他在学术、投资、创业等领域的经验和人脉为Intellia Therapeutics的迅速发展提供了巨大的助力。CMO John Leonard曾任Abbott的研发总监。

第三是慎选投资人：自创立之初，Intellia Therapeutics就对投资人“精挑细选”，只有那些认同公司理念并愿意长期与公司风雨同舟的投资人才被接纳。Intellia Therapeutics的投资人包含了Fidelity、OrbiMed等知名风险投资机构，也有诺华等产业资本。这样的投资人组合使得即便现在生物医药IPO市场比较萧条，Intellia Therapeutics仍然可以让市场对其充满信心、顺利IPO。

最后是善用产业资本：Intellia Therapeutics从成立起就和诺华建立了广泛的合作。诺华领投了Intellia Therapeutics的A轮。除了从诺华获得5000万美元的资本注入，Intellia Therapeutics也通过与诺华的技术合作获得了大量的专利授权，例如用于投递的lipid nanoparticles技术、体外血液干细胞培植技术等。此外，Intellia Therapeutics通过与Regeneron的合作获得了5000万美元的股权投资、7500万美元的技术专利费以及可达3.2亿美元的产品研发费用。这些与药企巨头的合作不仅仅是带来了充足的资本和重要的技术合作，也为二级市场打了一剂强心针，为日后的IPO提早做好了布局。

说到CRISPR/Cas9就不能不提有关其知识产权归属的争议。相关的法律诉讼仍然在进行中，其中的谁是谁非现在还不好下断言。高科技领域的知识产权归属从来不是一个黑白分明的事情。IT行业中苹果、三星等互相指责对方侵犯其知识产权。同样的，在生物技术领域重要的知识产权的归属也一直伴随着争议。例如，为了获得EPO（一种治疗贫血的药物）的所有权，Amgen和Genetics Institute在1980年代末对簿公堂，争夺重组蛋白表达（recombinant protein expression）相关的知识产权。1989年波士顿联邦地方法院判决双方都享有该项专利而且都侵犯了对方的知识产权；1991年联邦第一上诉法院却推翻了波士顿联邦地方法院的判决，将该知识产权授予了Amagen。同样的，MedImmune和Genetech也曾为了单抗（monoclonal antibody）相关知识产权打了多年官司。

生物技术早期投资的三要素

从CRISPR/Cas9，特别是Intellia Therapeutics的成功案例，我们可以总结出生物技术（早期）项目投资的三个特点：

1.学术积累：生物医学技术极为复杂，加上学术研究本身存在的一些主客观问题，使得行业中的项目技术鱼龙混杂，没有在学术界经过多年严格的科研训练是很难看出其中的猫腻。而且，也只有对学术研究最前沿有个全面的掌握才能准确的判断出下一个“风口”在哪儿，否则只能拾人牙慧。

2.管理团队：不同于IT项目，生物技术项目经常是先有技术、后有公司、最后才有CEO。因此，如何找到一个有经验的CEO是项目成败的关键。

3.投资人：从第一轮融资的时候就要为日后的IPO/并购铺路。应选择那些不仅能出钱、还能出力，资源互补，愿意长期持有的投资人。并应在适当时机引入产业资本，这对IPO的成功有非常大的帮助。