“老烟枪”反而不易患肺癌？为什么？Nature子刊给出答案！

在人们通常的认知中，吸烟往往与多种疾病风险增加相关，“十宗罪”似乎都列不完吸烟对人体的伤害。尤其是各种烟草制品对肺的不可逆性损伤更是深入人心——从正常健康的淡红色肺部发展为被烟染黑的“黑肺”，再进一步转变为毫无弹性的慢阻肺（COPD），甚至更严重的肺癌。

不过，在世界烟民界，有著名的“四大瘾君子”——毛泽东、邓小平、丘吉尔、斯大林。虽然来自不同国家，抽的烟也略有差异，但相同的是，这四位领袖都有很大的烟瘾，而且非常之长寿。

你是否和小编产生了相同的疑惑：为什么“老烟枪”反而不易得肺癌？

来自上海交大研究团队在Nature Genetics上发表的重磅研究，揭示了“吸烟者反而不易得肺癌”的背后奥秘——重度吸烟的人（比如>23包/年）或能进化出“特异功能”，即存在更强大的DNA修复能力，从而复原积累的突变，保护自己免受肺癌的侵害。

不过，值得注意的是，这一现象存在很强的个体差异性。介于无法预知自己是不是“天选之子”，最稳妥的方法还是：别抽烟！

https://doi.org/10.1038/s41588-022-01035-w

2022年神刊CA最新发表的美国癌症统计报告显示，全年有超60万人死于癌症，相当于每天有近1700人死亡，其中肺癌是癌症死亡的主要原因，每天约有350人死于肺癌，甚至超过乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌的总和！

同样，我国最新的全国癌症统计数据也显示，肺癌已成中国肿瘤发病率和死亡率第一的疾病。具体来说，每年全国有82.8万肺癌新发病例以及65.7万例肺癌相关死亡，均位列所有癌症之首。

不同性别中多种癌症于2000-2016年间的发病率和死亡率变化情况

（https://doi.org/10.1016/j.jncc.2022.02.002）

众所周知，吸烟与肺癌之间有着千丝万缕的联系。香烟烟雾中含有多种化学致癌物，比如多环芳烃（PAHs），会导致DNA损伤，引起致癌突变。但事实上，流行病学统计显示，70%的与吸烟相关的死亡发生在高龄人群中，而80-90%的终身吸烟者并未罹患肺癌。

反过来，也就是说只有10-20%的终身吸烟者会得肺癌。

为什么大部分重度烟瘾者却没有被肺癌找上门呢？这一问题引起了研究者的好奇，于是他们从分子遗传机制的角度去解释这一现象。 

研究者采用单细胞全基因组测序法（WGS）对33名参与者的近端支气管基底细胞（PBBCs）进行测序，以此识别体细胞突变和量化突变负担。其中，参与者的年龄在11-86岁之间，吸烟史从不吸烟-116包·年不等。

（注：包·年指每天吸烟的包数*吸烟年数，如果每天抽1包烟，维持了10年，即为10包·年。）

实验流程

首先，研究者监测了从未吸烟者的PBBCs中突变情况。结果发现，随着年龄的增长，未吸烟者的PBBCs中出现了DNA突变累积，包括每年新增28个单核苷酸变异（SNVs）以及每年新增2个插入缺失（INDELs）。

而在吸烟者中，虽然同样存在“PBBCs随着年龄增长而积累”的情况，但该增势来得更加猛烈。具体来说，吸烟者每年新增的SNVs分别高达91个，是未吸烟者的3.25倍！此外，INDELs的数量也伴随着年龄增长而显著上升。

总结来说，吸烟者的肺部细胞中新增的DNA突变数量比非吸烟者要多得多，且随着年龄的增长而积累得更多。

不同吸烟情况下，DNA突变数量与年龄之间的关联

更多的DNA突变，自然意味着更高的肺癌发生风险。但为什么大部分“老烟枪”却并未得肺癌呢？

有意思的事儿来了，研究者观察到了令人意想不到的现象——随着年均吸烟包数的增加，肺癌相关的DNA突变也随之线性增加；但当吸烟的包数达到23包/年之后，突变频率无法进一步增加。

更有意思的是，即使研究者试图找到中度（20.1-60包·年）和重度（>60包·年）吸烟者的PBBCs的突变频率差异，但分析结果告诉他们，重度吸烟者的PBBCs突变频率并不高于中度吸烟者。

因此，可以确定的是，23包·年是剂量-反应曲线中的“转折点”。当吸烟量达到23包/年之后，肺部细胞中DNA突变的数量趋于平稳，不再持续增加了。

吸烟量与DNA突变之间的关联

研究者分析，出现“大部分吸烟者未得肺癌”这一现象有两种可能原因：

一是，不同人有着不同的DNA修复能力，导致不同的癌症发生风险。在部分“老烟枪”的体内存在着强大的自我修复系统，从而避免进一步的DNA突变发生。

二是，DNA突变存在很强的个体差异性，同时肺癌易感性也与遗传因素密不可分。举例来说，如果体内出现了AKR1C2突变体，可能会影响携带者对烟草中多环芳烃的解毒作用，增加吸烟相关突变的易感性。解毒能力降低了，产生的DNA损伤量随之增加，自然会导致差异的存在。相反，有些人存在更强的解毒能力，能迅速代谢掉香烟中的有害物质，患癌风险也会有所降低。

看到这儿，有些“烟鬼”可能要摩拳擦掌了。但值得注意的是，在全部的33名参与者中，体细胞突变数目最多的竟是一名轻度吸烟者（约6包/年）。既然无法评判自己是不是“天选解毒人”或“超DNA修复者”，还是乖乖戒烟比较靠谱。

况且，相关数据显示亚洲人群中非吸烟女性的肺癌发生率显著高于欧美人群，推测可能与二手烟暴露高度有关。而我国是世界上烟草消费国和生产国，也是烟草危害最严重的国家，目前已有7亿多人群受到二手烟危害！

不管你是不是“天选解毒人”或“超DNA修复者”，都鼓励及引导吸烟者戒烟并减少烟草的暴露！

不过，本研究的通讯作者之一Jan Vijg表示，该发现带来了新的研究方向，即通过检测一个人的DNA修复能力或解毒能力，或能评估一个人罹患肺癌的风险。早发现，早诊断，早治疗，或能将肺癌“扼杀在摇篮里”！

参考资料：

1.Rongshou Zheng, Siwei Zhang, Hongmei Zeng, Shaoming Wang, Kexin Sun, Ru Chen, Li Li, Wenqiang Wei, Jie He. Cancer incidence and mortality in China, 2016. Journal of the National Cancer Center, Volume 2, Issue 1, 2022, Pages 1-9, ISSN 2667-0054, https://doi.org/10.1016/j.jncc.2022.02.002.

2.Huang, Z., Sun, S., Lee, M. et al. Single-cell analysis of somatic mutations in human bronchial epithelial cells in relation to aging and smoking.

Nat Genet 54, 492–498 (2022). https://doi.org/10.1038/s41588-022-01035-w

3.丁时亚,管云,黄向华,许容芳,朱伟,徐春明.肺癌患者吸烟及二手烟暴露情况及对公共场所禁烟态度现状调查[J].华南预防医学,2022,48(06):759-762.