刚满三岁的小烨,因要上幼儿园进行的体检,才发现患了罕见病。
医生说小烨个子与同龄人相比有点矮,肚子也有点大,再加上他平时饭量特别好,还容易饿,稍微运动一下就感觉特别累。基于这些症状,医生判断小烨的病可能没那么简单。
通过化验和检查,医生发现小烨存在肝大、血糖低、肝功异常、血脂高,通过基因检测,终于确诊了——糖原贮积症。
糖原累积病(glycogen storage disease,von Gierke syndrome,GSD)是一种常染色体隐性遗传病,多发于婴幼儿和青少年,主要临床表现为低血糖、肝大、脾大及生长发育迟缓。GSD可分为Ⅰ型、Ⅱ型。国外GSDⅠ型总发病率约为 1/100 000~1/20 000,其中Ⅰa型占 80%;GSDⅡ型发病率 1/100 000~1/14 000。
发病机制
肝糖原贮积症的发生,主要是由于在于:
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肝、肾及胃肠道等组织的细胞缺乏葡萄糖-6-磷酸酶,糖原分解过程发生障碍,导致6磷酸葡萄糖无法分解成葡萄糖;
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糖原结构异常,分支过长或过短均能使糖原不能正常分解为葡萄糖,故空腹时血糖低下。
由于细胞内6-磷酸葡萄糖的浓度增高,对糖原合成有促进作用,过多的糖原累积于肝、肾,使肝、肾器官肿大。而糖原无法正常代谢以及蛋白质分解过多,使患者容易发生发育障碍。
此外,糖原代谢异常导致脂肪分解加强,进而使酮体生成增加,糖通过酵解途径使乳酸生成增多,因此血中常有乳酸和酮体增高,易出现酸中毒。过多的乳酸和酮体由肾小管排出,影响尿酸的排泄,又导致高尿酸血症,进而形成痛风。
临床表现
1.GSDⅠ型:腹部膨隆、生长迟缓、低血糖抽搐、反复鼻出血、腹泻和呕吐为儿童患者主要就诊原因。极少数以肉眼血尿、便血、反复骨折、贫血或痛风等为首发表现。从未确诊及治疗的成年患者因肝腺瘤、慢性肾衰、严重痛风伴多发痛风石、骨质疏松等病因就诊。其他少见表现包括肺动脉高压、糖尿病、脑血管病和肝腺瘤癌变等。查体可见身材矮小和肝脏明显增大。
2.GSDⅠb 型:患者除以上表现外,还可有反复感染伴中性粒细胞减少、口腔溃疡、炎症性肠病、肛周溃疡、关节炎和脾大等。
3.GSDⅡ型婴儿型:根据预后分为经典婴儿型和非经典婴儿型。经典婴儿型大部分在生后第 1 个月即出现全身性肌肉无力,运动发育迟缓,胸部 X 线片示心脏增大,心电图见高 QRS 波和短 PR 间期,心脏彩超见肥厚性心肌病改变,血肌酸激酶不同程度升高等,多于生后 1 年之内死于左心衰竭或肺部感染后心肺功能衰竭。非经典婴儿型在生后 1 年内出现肌肉无力,运动发育落后,多于幼儿期死于呼吸衰竭。
GSDⅡ型晚发型患者于 1 岁后起病,可晚至 60 岁发病。多表现为慢性进行性近端肌力下降和呼吸功能不全,心脏受累少见,呼吸功能衰竭是主要的致死原因。临床表现为易疲劳、仰卧起坐、上下楼梯、蹲起困难和行走无力,少数以突发呼吸衰竭起病。
检查与诊断
GSDⅠ型
辅助检查
1.血液检查:
主要出现空腹低血糖,代谢性酸中毒,高乳酸血症,高尿酸血症和高脂血症、转氨酶升高,肝功能异常。GSDⅠb型患者还有反复或持续外周血白细胞和中性粒细胞减少。
2.影像学检查:
1)腹部超声/CT:肝脏体积增大、弥漫性病变或有脂肪肝样改变。可见单发或多发性肝腺瘤,为形态规则的低回声或中高回声,可伴有钙化灶。肾脏体积增大,可伴弥漫性病变、回声增强、皮髓质分界不清和肾/输尿管结石。
2)心脏超声:少数患者可有心脏超声异常,包括左房增大,左室后壁轻度增厚,二尖瓣前叶增厚伴关闭不全,合并房间隔缺损和肺动脉高压等。
3)肝组织活检:
4)酶活性测定:组织酶活性降低
5)基因分析:G6PC或G6PT基因检测
诊断
GSDⅠ型的诊断需要结合临床表现、实验室检查及基因检测综合判断。主要诊断依据是肝脏肿大、空腹低血糖、高乳酸血症、高尿酸血症、高脂血症,次要诊断依据是生长迟缓、娃娃脸、中心性肥胖、腹泻、反复鼻出血。初诊为GSDⅠ型的患者结合有无粒细胞减低和反复感染分为Ⅰa型和Ⅰb型。发现G6PC或G6PT基因2个等位基因致病突变有确诊意义。
GSD Ⅱ型
辅助检查
1、血清生化检查:血清肌酸激酶浓度升高(高达2000IU/L)
2、胸部X线检查:心脏扩大
3、心电图:P-R间期缩短,QRS波群电压增高
4、超声心动图:心肌肥厚,左室肥大,早期伴有或者不伴左心室流出道梗阻
5、肺功能测定:低于预期值80%
6、肌电图检查:肌源性损害
7、GAA活性检查:降低
分子检测
GAA(Sanger测序,NGS或者核酸质谱,PCR,MLPA)
治疗GSD Ⅰ型
治疗原则是维持血糖在正常范围、纠正代谢紊乱、减少或延迟严重并发症的发生。
(1)营养:60%~70%为糖类,10%~15%为蛋白质。限量进食含葡萄糖、蔗糖、乳糖和果糖的食物。
(2)血糖管理
(3)高脂血症:首先要控制血糖平稳,婴幼儿建议选择以麦芽糊精为主要糖类、不含乳糖、含中链甘油三酯(MCTs)的奶粉。成年患者可用他汀类或贝特类降脂药物治疗。
(4)高尿酸血症:血尿酸持续高于 600μmol/L 时,口服别嘌醇。
(5)高乳酸血症:婴幼儿选择无乳糖奶粉。年长儿口服碳酸氢钠纠正慢性代谢性酸中毒。
(6)肝腺瘤:治疗方法包括随诊观察、手术切除、肝动脉栓塞、肝动脉化疗栓塞、射频消融和肝脏移植等。
(7)肾脏病变的治疗:肾脏病变包括微量白蛋白尿、蛋白尿、高尿钙、血尿、肾小管和肾功能损害等。监测主要针对以上改变而进行。建议在肾脏专科医生指导下治疗。
(8)粒细胞减少:可用粒细胞刺激因子治疗与粒细胞缺陷相关的严重感染、骨关节炎和炎症性肠病等。
(9)其他并发症治疗:建议在相关专科医生指导下进行。
GSD Ⅱ型
(1)对症治疗
1)心血管系统:应避免使用地高辛及其他增加心肌收缩力的药物、利尿剂及降低后负荷的药物如 ACE 抑制剂;但在疾病后期出现左室功能不全时可适当选用。
2)呼吸系统:预防和控制呼吸道感染,出现睡眠呼吸障碍时给予持续正压通气(CPAP)、双相或双水平呼吸道正压通气(BiPAP)治疗。出现严重呼吸功能衰竭时给予侵入性机械通气治疗。
3)营养支持:建议高蛋白、低糖类饮食,并保证足够的能量、维生素及微量元素的摄入。
4)其他:运动和康复治疗,尽量减少全身麻醉。不宜使用异丙酚及氯化琥珀胆碱。
(2)酶替代治疗(ERT):患者可使用 rhGAA。婴儿型患者要尽早使用 ERT,能明显改善生活质量和延长生存时间。晚发型患者出现症状前,应每隔 6 个月评估肌力和肺功能,一旦出现肌无力和(或)呼吸功能减退或 CK 升高,应尽早开始酶替代治疗。
参考资料:
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