Blood：N-RasG12D棕榈酰化的遗传变异影响造血作用并阻碍髓样转化
2020-04-01 MedSci原创 MedSci原创
致癌RAS突变对开发有效的药物来说是一个巨大的挑战。Ras亚型的高频变异区（HVR）内的序列变异是差异化的翻译后修饰和亚细胞运输的基础，可能会导致选择性的漏洞。
注释：棕榈酰化修饰，是蛋白质翻译后脂质修饰的重要形式，是调控蛋白质的转运、稳定、定位和功能的重要机制，同时，棕榈酰化修饰还参与多种细胞生物学进程，与许多疾病的发生发展密切相关。
致癌RAS突变对开发有效的药物来说是一个巨大的挑战。Ras亚型的高频变异区（HVR）内的序列变异是差异化的翻译后修饰和亚细胞运输的基础，可能会导致选择性的漏洞。
具体而言，抑制棕榈酰化/去棕榈酰化周期是治疗NRAS突变型癌症的诱人策略，尤其是正常组织保留K-Ras4b功能可实现生理信号传导。
内源性N-RasG12D棕榈酰化在信号转导、造血分化和髓样转化中的作用尚不清楚，解决这些关键问题将为开发新的疗法提供理论基础。
为了在体内疾病相关模型系统中评估棕榈酰化/去棕榈酰化循环作为候选药物靶标，研究人员将 C181S突变引入条件下NrasG12D“敲入”等位基因。C181S第二位氨基酸替换通过NrasG12D遏制了髓样转化（与非棕榈酰化N-Ras突变蛋白的错误定位有关），并减少了Raf/MEK/ERK信号传导和造血干细胞/祖细胞变异。
此外，NrasG12D/G12D，C181S复合杂合小鼠产生的血液恶性肿瘤总是获得恢复半胱氨酸181的恢复突变。
总之，本研究证实了棕榈酰化循环是NRAS突变癌中有希望的治疗靶点。
原始出处：
Naomi A. Zambetti， et al. Genetic disruption of N-RasG12D palmitoylation perturbs hematopoiesis and prevents myeloid transformation in mice. Blood. MARCH 27， 2020.
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