Cancer：移植前MRD阳性是MDS-EB生存差的独立预测因素
2023-04-14 聊聊血液 网络 发表于上海
研究表明：移植前MRD阳性是MDS-EB生存差的独立预测因素。
对于骨髓增生异常综合征伴原始细胞增多（myelodysplastic syndromes with excess blasts，MDS-EB）患者，异基因造血干细胞移植 (allo‐HSCT) 是唯一可能治愈及长期生存的方案，近年来allo‐HSCT进展明显，但移植后复发仍是一个重要问题，晚期MDS患者3年累积复发率为23%～43%，而多因素分析发现原始细胞比例是复发的显著预测因子。allo‐HSCT后复发患者的治疗选择有限，因此减少和预防复发可最终改善MDS‐EB患者的长期生存。
移植前原始细胞比例是影响allo‐HSCT后MDS‐EB患者长期生存的重要因素，但移植前骨髓 (BM) 中原始细胞比例的获益仍存在争议，因此很难确定 MDS-EB 患者异基因HSCT 的最佳时间点。对于移植前 BM 中有原始细胞的患者，在一项研究中观察到超过10%和低于10%组之间的长期生存率存在显著差异。此外，一个国际专家小组提出对原始细胞低于10%的MDS‐EB患者进行直接allo‐HSCT。一些研究显示完全缓解 (CR) 患者与非 CR 患者之间未观察到差异，但其他研究表明达到 CR 的患者具有更长的生存期；此外几项META分析表明，移植前达到 CR 与MDS‐EB患者的无病生存期 (DFS) 和总生存期 (OS) 延长相关。原始细胞计数是预测 DFS 的最重要独立参数。因此MDS‐EB患者移植前达到 CR 对长期生存至关重要。
微小残留病 (MRD) 是急性白血病患者生存的重要预后因素。根据2022年NCCN的MDS指南，应通过流式细胞术 (FCM) 对 MDS 进行初步评估，但 FCM-MRD 在治疗后MDS‐EB患者中的作用尚不清楚，有研究认为MRD阳性预示这移植后MDS‐EB患者复发率更高，而移植前 MRD 状态在MDS‐EB患者生存中的作用尚不清楚。
因此，罗依教授（浙江大学医学院附属第一医院）、张曦教授（陆军军医大学新桥医院）、张诚教授（陆军军医大学新桥医院）等开展了一项多中心、回顾性队列研究，探索了移植前 MRD 状态与MDS‐EB患者长期生存之间的关系。结果表明移植前MRD阴性预示着DFS和OS更高，并且是MDS‐EB患者长期生存的独立预后风险因素。研究结果近日发表于《Cancer》，第一作者为马影影医生（陆军军医大学新桥医院）、卫泽良博士（陆军军医大学军事预防医学系军队卫生统计学教研室）和徐雅靖教授（中南大学湘雅医院）。
该研究为多中心、回顾性队列研究，纳入2005年03月05日至2020年11月08日期间，根据2008年世WHO分类新诊断为MDS‐EB并在化疗后接受allo‐HSCT的成人患者，患者来自中国8个国家研究组。通过 FCM 评估 CR 患者移植前 BM 的 MRD 水平，2018年前检测限为<0.05%，2018年以来为<0.01%。
治疗前特征和缓解情况
220例患者入组研究，其中198例纳入分析，不合格原因为移植前进展为急性白血病 (n=9) 和数据质量差 (n=13)（图1）。
中位随访16个月，中位年龄为41岁，58%的患者为男性。在198例接受allo‐HSCT且数据完整的MDS‐EB患者中，121例患者 (61.1%) 获得CR；排除18例无MRD结果的患者，移植前 MRD <5×104（MRD阴性）的患者比例为34.9%。具有 MRD 结果的 CR 患者的主要患者特征见表1。
整个人群的DFS、OS和复发情况
198例接受allo‐HSCT的患者3年 DFS 率为70.1%（图2A）。
单变量分析显示，性别、MRD状态和预处理方案（半相合或相合）显著影响DFS（p<0.05）。为了更好地验证相关性，作者在多变量分析中纳入了p<0.1的指标（包括性别、MRD状态、预处理方案、供者年龄和急性移植物抗宿主病 (aGVHD) ），结果显示预处理方案（p=0.01；比值比 [OR]=0.36；95%CI，0.17–0.79）是保护因素，而 MRD 状态（p=0.02；OR=4.17；95%CI，1.31-13.28）和aGVHD（P=0.045；OR=2.23；95%CI，1.11-4.88）是 DFS 的风险因素（表2），性别（p=0.097）和供者年龄（p=0.806）对 DFS 无明显影响。
198例接受allo‐HSCT的患者中3年 OS 率为72.9%（图2B）。单因素分析显示，移植后 MRD 状态、预处理方案、性别和 aGVHD 对 OS 有统计学显著影响。同样在多变量分析中纳入了p<0.1的指标，结果与 DFS 分析相似：MRD 状态（p=0.015；OR=5.16；95%CI，1.38–19.22）、预处理方案（p=0.006；OR=0.31；95%CI，0.14–0.71）和aGVHD（p=0.006；OR=3.23；95%CI，1.41-7.40）显著影响OS，而性别对 OS 无显著影响。值得注意的是，MRD状态和aGVHD 是风险因素，而预处理方案是保护因素（表3）。
25例患者在移植后复发，3年累积复发率为14.8%（图2C）。在单变量分析中，MRD 状态、性别、预处理方案和慢性移植物抗宿主病 (cGVHD) 与较高的复发率呈正相关（p<0.05）。在多变量分析中，MRD状态是复发的唯一显著预测因素（p=0.07；OR=6.49；95%CI，0.85-49.84）。该结果可能归因于统计学偏倚，因为 MRD 阴性组中仅1例患者复发（表4）。
CR患者的DFS、OS和复发情况
121例达到 CR 的患者中18例患者因缺乏 MRD 检查而排除，103例患者纳入最终分析。36例患者为 MRD 阴性（MRD阴性组），67例患者为 MRD 阳性（MRD阳性组）。CR 患者的3年 DFS 和 OS 概率分别为72.2%和74.8%（图3A，B）。
MRD 阴性组和 MRD 阳性组患者的3年 DFS 率分别为85.6%和73.9%（p=0.045）（图4A）。在单变量分析中，FISH、MRD状态、预处理方案和 cGVHD 显著影响DFS（p<0.05），但在多变量分析中，MRD状态（p=0.049；OR=3.32；95%CI，1.01-10.40）是影响 DFS 的唯一风险因素（表2）。
MRD 阴性和 MRD 阳性组患者的3年 OS 率分别为91.3%和70.8%（p=0.035）（图4B）。在单变量分析中，MRD状态、FISH和 cGVHD 均影响OS（p<0.05），而多变量分析结果显示MRD状态（p=0.015；OR=5.19；95%CI，1.38-19.49）是影响 OS 的唯一风险因素（表3）。
CR 患者中11例allo‐HSCT后复发，但在单变量和多变量分析中各变量无显著差异。MRD阴性和 MRD 阳性组患者的3年累积复发率分别为3.4%和16.0% (p=0.12)（图4C）。
移植前骨髓原始细胞的比例显著影响MDS‐EB患者的结局，达到 CR 的患者的 DFS 和 OS 优于非 CR 患者，但移植前 MRD 状态是否影响长期结局仍不清楚。在本研究中作者分别回顾性分析了整个患者人群和 CR 患者，并验证了 MRD 状态与3年DFS、OS和复发相关，移植前 MRD 阴性的MDS‐EB患者具有更好的长期生存率。这是第一项显示移植前 MRD 清除率差是长期生存的独立预后风险因素的研究，仍需进行前瞻性多中心随机对照临床研究，以确定MDS‐EB患者移植前 MRD 状态的作用。
参考文献
Ying-Ying Ma, Ze-Liang Wei, Ya-Jing Xu ,et al. Poor pretransplantation minimal residual disease clearance as an independent prognostic risk factor for survival in myelodysplastic syndrome with excess blasts: A multicenter, retrospective cohort study.Cancer . 2023 Mar 23. doi: 10.1002/cncr.34762.
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