EMM：谭俊/李崧合作制备新型锂有机配位化合物改善阿尔茨海默病的神经病理学和认知功能

阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病，严重损害患者认知功能。虽然尚不清楚确切病因，但β-淀粉样蛋白肽错误折叠和tau蛋白异常聚集是其病理进展的关键。近期研究发现泛素特异性蛋白酶11（USP11）是tau去泛素化的关键调节因子，加剧了tau聚集和AD恶化。因此，阻断USP11活性或降低USP11蛋白水平来抑制USP11功能，可能是治疗AD的有效策略。

2024年10月11日，贵州医科大学/杭州城市大学谭俊、大连医科大学李崧共同通讯在EMBO Molecular Medicine 在线发表题为“Targeting USP11 regulation by a novel lithium-organic coordination compound improves neuropathologies and cognitive functions in Alzheimer transgenic mice”的研究论文。该研究引入了一种独特的异丁酸锂-L-脯氨酸配位化合物IsoLiPro，有效降低了USP11蛋白水平并增强tau泛素化。

此外，长期口服IsoLiPro可显著降低AD转基因小鼠的总磷酸化tau水平，显著减少β-淀粉样蛋白沉积和突触损伤，改善这些动物模型的认知功能。结果表明，IsoLiPro是一种新型小分子USP11抑制剂，可以有效缓解AD病变并改善认知功能，有望成为潜在的AD多靶点治疗药物。

阿尔茨海默病（AD）是年龄相关性痴呆的主要表型形式，使得全球老龄化人口健康面临巨大挑战。AD的病理特征是老年斑和神经原纤维缠结，分别由大脑中的β-淀粉样蛋白（Aβ）和过度磷酸化的tau蛋白形成，导致进行性突触和神经元丢失，最终导致认知退化和痴呆。目前，超过670万65岁以上的美国人受到AD的影响，预计2060年这一数字将上升到1380万。FDA已经批准了几种治疗AD的药物，其中乙酰胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀）和N-甲基-d-天冬氨酸受体拮抗剂（memantine）主要缓解疾病症状，但不会抑制或逆转疾病进展。过去的几十年中， AD的治疗药物主要在Aβ靶向上发挥作用，但靶向疗法的临床效果往往较差。最近批准的靶向Aβ的单克隆抗体（Aduhelm和Lecanemab）也因其有限的临床疗效和副作用问题而受到审查。

对于AD病理生理学的研究重点已转向靶向病理性tau蛋白，这是AD神经病理学的另一个关键因素。与老年斑相比，病理性tau蛋白与突触丧失和认知能力下降的相关性更强。近期，通一系列针对病理性tau蛋白的疗法不断出现：过反义寡核苷酸和小干扰RNA减少tau的产生，使用小分子抑制剂调节tau的翻译后修饰（PTM），通过各种抗聚集剂抑制tau聚集，通过靶向嵌合体的蛋白水解等策略增强tau降解，以及通过免疫疗法直接清除细胞外tau蛋白……说明科学家对于tau病理学在AD中的作用机制日渐加深，设计了各种干预措施来减轻其影响。

图1 新型锂有机配位化合物靶向 USP11改善阿尔茨海默病转基因小鼠的神经病理学和认知功能（摘自EMBO Molecular Medicine ）

磷酸化、甲基化、乙酰化和泛素化等PTM，对于调节tau聚集和清除至关重要。其中，泛素化是去泛素化酶（DUB）最普遍的可逆过程之一，通过泛素-蛋白酶体系统（UPS）和自噬-溶酶体途径（ALP）调控tau蛋白。人类基因组中编码了大约100个DUB，其中泛素特异性蛋白酶（USP）是最大的亚组。目前，已经确定几个USPs成员，如USP9、USP10、USP11和USP25，通过靶向tau或Aβ前体蛋白（APP）加剧AD恶化。值得注意的是，USP11是一种位于X染色体上的DUB，由于其在女性对AD的易感性中的重要作用引发了关注。USP11调节tau蛋白的去泛素化，从而影响tau聚集并加剧AD病理学，凸显了靶向USP11作为AD潜在疗法的重要性。

无论是阻断酶活性还是降低蛋白质水平，DUB的高度保守结构和广泛细胞功能阻碍了特异性USP11靶标抑制剂的开发。米托蒽醌（MTX）是唯一一种被FDA批准，用于抗癌治疗的USP11抑制剂，但会产生严重的副作用。为克服上述挑战，该研究合成了一种由异丁酸锂和l-脯氨酸的配位盐组成的新型USP11抑制剂IsoLiPro。IsoLiPro显著降低了USP11蛋白水平并抑制了USP11介导的底物去泛素化。体外和体内实验结果表明，IsoLiPro治疗后USP11水平降低促进了tau蛋白的泛素化和随后的降解。在转基因AD小鼠模型中，长期口服IsoLiPro可显著降低大脑中总tau和磷酸化tau的水平，从而减轻tau病理和突触丢失。长期IsoLiPro治疗还减少了Aβ斑块沉积，并改善了AD模型小鼠的认知能力。该研究证实了USP11靶向疗法在AD治疗中的应用前景，验证了IsoLiPro作为一种新型口服活性小分子USP11抑制剂的潜力，为AD提供了一种有效的治疗方法。

参考消息：

https://www.embopress.org/doi/full/10.1038/s44321-024-00146-7