Front.aging neurosci-从3型糖尿病的角度来看治疗阿尔滋海默病的天然生物活性化合物

随着对AD认识的不断深入，糖尿病与AD的密切联系越来越受到人们的关注。一些化合物，如酚类、类黄酮和生物碱，有可能通过靶向tau来治疗AD。除了病理特征外，T2DM和AD 具有共同的分子机制和潜在靶点，包括胰岛素/IGF-1 信号、GSK3β、炎症、线粒体功能障碍和 ApoE4 等位基因。胰岛素抵抗和/或缺乏与线粒体功能障碍、Aβ沉积、tau过度磷酸化等具有复杂的相互作用，从而促进AD的发生和发展。因此，提出了AD与2型糖尿病相关的AD是“3型糖尿病“的假说。

一些临床研究表明，抗糖尿病药物对治疗DM引起的认知功能障碍有一定作用。许多传统中草药的提取物可用于DM和AD。因此，在天然生物活性化合物中寻找基于这些机制的抗AD药物。对以血糖（BG）升高为早期表现或伴有糖尿病的AD患者有帮助。

多酚广泛存在于葡萄、茶叶、可可和其他植物中，包括类黄酮、单宁、酚酸和花青素。多酚类化合物的共同特点是具有良好的抗氧化活性。许多具有抗 AD 潜力的天然生物活性化合物是多酚化合物。比如白藜芦醇（RES），具有抗炎、抗氧化、抗衰老的作用，还有调节胰岛素信号通路、改善 BG 和改善认知功能的潜力。在AD中，RES可有效预防或治疗。

在临床试验 (NCT01504854) 中，口服RES可以改善轻度至中度 AD 受试者的认知功能，恢复泛素-蛋白酶体系统异常高水平的蛋白水解活性，它还增加了神经营养蛋白、突触标记物和 SIRT 的水平。减少了 Aβ 寡聚体的积累。

原花青素（PC），可改善胰岛素抵抗模型中饮食引起的损伤、血糖和胰岛素敏感性。在 AD 中，PC 可能促进认知功能，从而有利于缓解 AD。PC 可以通过上调 SIRT1 来增强突触可塑性以改善认知。基于 CREB-SIRT1 轴的相互作用，PC及其一些代谢物会刺激 CREB，充当从短期记忆到长期记忆的分子开关。葡萄籽PC (GSPC) 通过防止干扰抗氧化酶活性和 NR2B/CREB 通路来改善异氟烷诱导的认知功能障碍。此外，PCs 通过疏水和氢键相互作用有效抑制人胰岛淀粉样多肽 (hIAPP) 和 Aβ的聚集，并溶解老化的原纤维。

图1 AD 中天然生物活性化合物

此外还有一些生物碱，比如小檗碱（BBR）、金叉石斛(DNLA)等。BBR 可以通过限制神经炎症和氧化应激来防止AD中神经纤维缠绕的形成和Aβ的分解。在体内，BBR 可能通过抑制NF-κB通路和激活肝激酶 B1 (LKB1)/AMPK 通路来挽救APP/PS1 小鼠的突触损伤并限制 tau 蛋白过度磷酸化，这些都会减轻认知缺陷。DNLA可以改善 LPS、氧糖剥夺和再灌注引起的神经元破坏，减少大鼠脑内神经元凋亡，DNLA还改善了老年正常小鼠的学习和记忆功能。结合DNLA在DM和AD中的研究结果表明，DNLA是一种潜在的胰岛素增敏剂，具有神经保护作用，可显着提高AD模型动物的学习记忆能力。

图2 天然生物活性化合物的简化示意图

虽然有一些积极的证据，但机遇和挑战仍然很多。

(1)AD的研究多为临床前研究，缺乏临床研究数据。

(2) 许多研究的证据主要来自非靶点效应，如抗炎和抗氧化作用。

(3) 不可避免的副作用，如严重低血糖，其危害性甚至超过AD (4) 部分研究只考虑实验效果，忽略了剂量转换后在人体中的可行性。

尽管存在许多问题，但是天然化合物对AD的治疗是非常有希望的，后续的研究需要根据限制性因素进行研发，避免副作用发生。