【Haematologica】多发性骨髓瘤的功能性治愈：道阻且长，行则将至

MM的功能性治愈

多发性骨髓瘤(MM)是一种异质性疾病，生存期从数月到数十年不等。对于大多数患者而言，“治愈”的目标仍然难以实现，但并非不可能，例如部分患者可达到持久缓解并过渡到平台期(类似于意义未明单克隆丙种球蛋白病/冒烟骨髓瘤[MGUS/SMM])。

《Haematologica》近日发表综述“Functional cure and long-term survival in multiple myeloma: how to challenge the previously impossible”，作者提供了当前MM治疗的概况、治愈的概念，以及塑造MM治疗概念的历史背景；说明了如何实现功能性治愈，以及为了在较长一段时间内实现功能性治愈还需要做什么。作者相信，在相对不远的将来，我们将（或已经）在新诊断MM (NDMM)患者中实现更高比例的更深入和持久的长期疾病控制。现整理主要内容供参考。

注：本文的长期缓解或“治愈”定义为严格完全缓解(sCR)≥5年、无抗骨髓瘤治疗、无症状和良好的生活质量(QoL)。功能性治愈指处于冒烟型多发性骨髓瘤(SMM)状态≥5年、无症状且无CRAB症状，但免疫固定电泳阳性(IF+)、未接受抗MM治疗且生活质量良好；“SMM”指的是欧洲骨髓瘤网络(EMN)报道的定义，即成功治疗后从活动性骨髓瘤转变为冒烟型或几乎不存在的骨髓瘤，但可检测到疾病。

MM领域已出现多项进展，例如诊断方法的改进，包括SLiM-CRAB标准的定义和使用，以及使用全基因组/单细胞测序的MRD，以及与更好地理解疾病生物学相关的其他相关指标。这些进展通过促进遗传改变和克隆异质性的分析，使更早的检测、更准确的风险分层和更好的个性化治疗策略成为可能。全基因组测序还可确定驱动突变和对免疫疗法(IO)和其他靶向疗法的耐药模式。使用CD38抗体(CD38mAb)、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和地塞米松诱导治疗，序贯ASCT和来那度胺维持治疗，如今是适合移植(TE)的新诊断多发性骨髓瘤(NDMM)患者的标准治疗。而不适合移植(NTE)患者能否达到长期的疾病控制和功能性治愈也正成为另一种可能性：将CD38mAb纳入NTE NDMM患者治疗的3期试验数据显示，令人瞩目的MRD阴性率似乎持续数年。虽然CAR-T、双特异性抗体和其他IO的长期持久性仍在评估，但已有有几项临床试验正在研究它们在TE和NTE患者一线治疗中的作用，是将证实CAR-T是否可取代ASCT，以及此类IO是否将代表真正的治愈方案。虽然治愈仍然难以捉摸，但可操作（operational）或功能性治愈（functional cure）的概念可提供一个新的基准，是一个积极和有潜力实现的MM临床研究的新兴领域。

历史背景

MM的诊断和治疗历史可追溯到19世纪50年代，首次描述为一种以尿液中存在异常蛋白质为特征的独特疾病。尽管在骨破坏、高钙血症、贫血和肾功能不全患者中早期发现单克隆蛋白，但直到20世纪60年代末和70年代初，MM仍然是一种致命的疾病，治疗选择非常有限。

在MM治疗的早期发展阶段，主要目标是姑息治疗，重点是管理骨痛和高钙血症等症状。当时唯一可用的治疗方法是放疗和大剂量糖皮质激素，可暂时缓解症状，但未改善总生存期(OS)。20世纪60年代，美法仑和泼尼松(MP)联合治疗的出现开启了MM治疗的新时代，可提供更持久的缓解并改善生存期，使MP成为数十年来的标准治疗。

尽管取得了这些进展，MM治疗的目标仍是控制症状，治愈的希望渺茫，但20世纪90年代和21世纪初新药的开发标志着MM治疗的转折，包括沙利度胺、硼替佐米和来那度胺。MM的治疗目标也从姑息治疗转移到控制症状，并越来越注重获得更深层的缓解和延长生存期。此外，20世纪80年代和90年代早期引入的大剂量治疗和ASCT也促进治疗目标的这一转变。ASCT可提高部分患者的缓解率和延长生存期，多年来已成为年轻患者MM治疗的标准组成部分，但目前其作用正在迅速演变，延迟（delayed）ASCT逐步成为首选，部分患者甚至会推迟（deferred）。

然而治愈的最终目标仍难以实现。尽管MM治疗取得了显著进展，但只有一小部分患者获得长期无病生存，从而导致了旨在达到更深更持久缓解的新治疗策略的开发。可测量残留病变(MRD)阴性的概念成为MM治疗的关键目标，研究表明达到MRD阴性的患者结局改善(图1)。

因此，治愈和/或长期缓解的MM患者仍然存在，近年来对MM功能性治愈的概念也越来越感兴趣，它指的是在没有持续治疗的情况下达到持久缓解（即使可能仍有残留病变）。虽然真正的治愈可能仍罕见，但功能性治愈的概念为MM治疗提供了新的基准，是一个非常活跃的研究领域(表2)。

诊断和预后的发展

诊断标准和预后指标的变化

诊断和预后方面的进展为MM的早期发现和预后判断带来显著改善，增加了潜在的长期疾病控制和/或功能性治愈的机会。出现的进展包括诊断标准的变化(如引入SLiM-CRAB标准)，预后指标(如MRD评估)的整合，全基因组测序，以及新的单细胞测序技术来研究基础疾病生物学。这些进展使早期检测、更准确的风险分层和个性化治疗策略成为可能，最终增强了MM长期缓解和潜在治愈的前景，从而使该领域发生了革命性的变化(表2)。

2014年IMWG引入SLiM-CRAB诊断标准，是MM诊断方面的一个显著进步。传统的CRAB标准包括高钙血症、肾功能不全、贫血和骨病变，最初用于识别需要治疗的活动性疾病患者，但往往无法发现早期骨髓瘤或快速进展的疾病，这可能会延迟适当治疗的启动。而SLiM-CRAB标准通过纳入其他参数来解决这一问题，例如克隆性BMPC≥60%，受累/未累及SFLC比≥100，或MRI或PET/CT上出现>1处局灶性病变。这些标准有助于识别进展风险较高的无症状患者，并有助于早期干预，从而改善结局。

早期检测和预测预后对实现功能性治愈的意义

实现MM治愈的另一个关键方面在于准确预测预后，MRD评估已成为NDMM和复发患者的治疗目标。高灵敏度技术（如二代流式细胞术或二代测序）可以检测残留的恶性浆细胞，并提供关于疾病负荷和治疗反应的有价值信息。MRD阴性(即未检出残留疾病)与较好的结局以及较长的无进展生存期(PFS)和总生存期（OS）相关。通过MRD评估，可根据个体反应调整治疗策略，对MRD持续阳性的患者升阶梯治疗，对MRD深度阴性的患者降阶梯治疗。这种个体化方法可能显著提高MM达到功能性治愈的机会。表3总结了目前在治疗决策中实施MRD检测的代表性研究。

此外，测序技术的进步，如全基因组测序和恶性浆细胞多组学单细胞评估以及周围微环境的非恶性细胞，也改变了MM分子学格局的理解，这些技术可全面分析存在于肿瘤细胞内的遗传改变和克隆异质性。全基因组测序可提供患者肿瘤的整个DNA序列的详细视图，从而能够识别潜在的驱动突变、治疗靶点，以及对靶向疗法(如CAR-T细胞)和个性化疗法的耐药模式。单细胞测序通过确定单个肿瘤细胞内的遗传和表型异质性，又向上迈一步。这些先进的基因组技术可揭示疾病进展、治疗耐药和复发机制的重要见解，通过破译MM潜在的遗传复杂性，可以开发针对每个患者疾病独特的分子学特征的靶向治疗和个性化治疗方案，以根除MRD。通过单细胞和全基因组测序方法，已经成功研究BCMA CAR-T细胞的耐药模式，以及预测对T细胞结合疗法的反应(表4+图2)。

然而，迄今为止，MM领域的个体化/泛肿瘤（tumor agnostic）治疗基本都告失败：在Andreozzi等人最近在Cancers发表的一篇论文中，分子导向（MO)治疗【注：BRAF V600E 突变给予BRAF抑制剂，t(11;14)(q13;q32)给予BCL2抑制剂，t(4;14)(p16;q32)伴FGFR3 融合/重排给予FGFR3抑制剂】和医师选择治疗组的生存期相似；但研究的缺点在于接受MO治疗的患者数量有限，以及MM的其他挑战，如高突变负荷、浆细胞异质性和缺乏统一的驱动事件。尽管如此，广泛应用的生物分子技术和精准医学治疗算法的改进仍可能改善MM的精准医疗选择，而个性化或分子驱动的治疗也有希望在MM中实现。

这些进展不仅提高了多发性骨髓瘤的早期诊断和预后预测，也为新型治疗方法的进一步发展铺平了道路。精准医学是指根据个体独特的基因特征进行个体化治疗，随着基因组技术的整合，其发展势头显著。在骨髓瘤细胞中发现的特定遗传改变和失调通路使得能够开发出旨在破坏这些机制的靶向疗法。例如，患者中检测到的BRAF V600E突变，以及其他几种突变，包括新型肽药物偶联物melflufen或强效CELMoD mezigndomide。

可潜在实现治愈的治疗策略

尽管每种新药获批用于NDMM都对ASCT的作用提出挑战，但将适合移植(TE)的患者与不适合移植(NTE)的患者区分开来仍是定义MM一线治疗的重要步骤。最新的研究比较了新药为基础的三联方案单独或联合ASCT以及持续维持至疾病进展，结果仍支持ASCT，尤其是在PFS获益方面。然而重要的是，迄今为止，在这些随访成熟的大型随机研究中，相对于延迟移植和/或保留用于复发后，并没有显示OS获益。然而事实上，在诱导治疗期间加入CD38mAb使深度缓解率达到了前所未有的水平（包括ASCT之前和之后）。目前，研究四联诱导方案联合/不联合ASCT(Cepheus: NCT03652064) / ISKIA: NCT04483739和Perseus: NCT3710603，表3)的研究结果证实其获益。因此，CD38mAb联合蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和地塞米松诱导治疗，序贯ASCT和来那度胺维持治疗可被视为当今大多数TE NDMM患者的标准治疗。与引入四联诱导方案之前TE患者的研究相比，采用这样的强化治疗方案后MRD的持续阴性率较高(尤其是在SR患者中)，因此有理由对更高的功能性治愈率感到乐观。目前有几项正在进行中的研究招募NDMM患者，它们实施了强化一线治疗和MRD检测，目的是至少在标危患者中实现功能性治愈(表3)。

目前也在考虑NTE患者是否也可以实现功能性治愈。MAIA和ALCYONE 3期研究将达雷妥尤单抗用于治疗新诊断的NTE患者，结果显示即使在衰弱的患者中，MRD阴性率也令人鼓舞。但还需要更长时间的随访来证实接受cd38mab的新型一线试验纳入的患者亚组可否达到长期、持续的完全缓解，从而可能实现功能性治愈。

具有治愈潜力的新疗法和联合疗法

虽然ASCT对符适合移植患者是有价值的选择，但由于各种因素，大多数NDMM患者属于NTE。然而，免疫疗法的最新进展，特别是CAR-T细胞疗法和双特异性抗体，提供了有前景的替代方案，可能彻底改变骨髓瘤患者(包括无法接受ASCT的患者)的治疗格局。BCMA CAR-T细胞的多项研究已显示出良好的疗效，早期研究报告了深度和持久的缓解，即使在既往接受过多线治疗的复发/难治性骨髓瘤(RRMM)患者中也是如此。值得注意的是，部分患者达到MRD持续阴性。虽然CAR-T细胞疗法在骨髓瘤中的长期持久性仍在评估中，但它可为患者（包括NTE）提供一种潜在的治愈方案。目前有多项临床试验研究CAR-T在TE和NTE患者一线治疗中的作用，它们不仅将回答CAR-T细胞疗法是否将取代ASCT这一问题，而且还将提供证据证明CAR-T细胞疗法是否可作为MM的治愈性方案。

尽管CAR-T细胞疗法取得显著进展，但未来仍有几个悬而未决的问题需要解决：除了确定影响哪些患者可能从CAR-T细胞疗法中获益最大的临床因素，还有需要彻底评估社会经济挑战，包括制造机会有限，在获得CAR-T细胞疗法或其他价格较高的治疗方案时，对个人和医疗系统造成的巨大成本和财务毒性，以及地区和种族差异。即使CAR-T疗法确实为MM患者提供潜在的治愈方案，但目前只有相对较少的医疗资源丰富的患者能够获益。

双特异性抗体是另一种新的治疗方法，在MM治疗中具有重要的潜力。与CAR-T细胞疗法相比，其主要优势包括可立即获得的“现成”性和在三级医疗中心之外更广泛获得，但它们仍然昂贵，并且持续数周的升阶梯给药仍需额外住院。这些经过工程改造的分子同时与肿瘤相关抗原(如MM细胞上的BCMA、GPRC5D或FcRH5，以及T细胞上的CD3)结合，从而促进细胞毒性免疫突触的形成。双特异性抗体通过桥接癌细胞和免疫细胞，增强免疫系统靶向清除恶性浆细胞的能力。早期研究显示，可在三类暴露RRMM患者中达到前所未有的持久和深度缓解率。目前正在研究双特异性抗体联合其他抗骨髓瘤药物治疗早线患者，这些临床试验的初步经验以及在既往多线治疗RRMM患者中获得的前所未有的MRD阴性缓解率，使得对早期疾病的有效性持乐观态度。双特异性抗体的应用方面存在尚未解决的问题：最佳治疗持续时间、强度和预防严重副作用(尤其是危及生命的感染的高发生率)。需要解决这些问题，以便在治愈性治疗策略中明确纳入双特异性抗体，因为仍在持续接受治疗且易发生潜在致命副作用(如严重感染)的患者不能合理地认为已治愈。此外新策略(包括固定疗程治疗，并辅以减少感染性并发症的全面规划)显然也有必要。

影响治愈的患者因素

年龄、健康和其他影响治疗的因素

虽然诊断、预后预测和治疗方案的进步改善了许多患者的结局，但个体特征也可影响治疗的有效性和治愈的总体机会。高龄患者预后较差。高龄患者可能存在合并症和生理储备降低，使其更易发生治疗相关的不良反应和并发症，应始终考虑患者的总体健康状况、其他病理生理状况和功能年龄，目前已经建立了多种评分系统来量化MM患者的健康和衰弱。虽然衰弱患者通常不适合移植，但CD38mab的引入改善了这一难治人群的结局，考虑到MM诊断的中位年龄约为70岁，这一人群通常代表了临床试验和三级中心之外接受治疗的患者中的最大比例。未来的研究将表明，功能性治愈是否只能在适合移植患者中实现，或者适应性和/或过继性免疫治疗(如CAR-T细胞和双特异性抗体)是否可能为老年和/或较衰弱患者提供类似的功能性治愈方案。此外，心理和社会支持可显著影响患者应对MM治疗挑战的能力，拥有强大的支持网络、运动和健身训练以及获得心理支持服务的患者通常会获得更好的治疗依从性、更好的生活质量(QoL)和可能更好的治疗结局。此外，身处更强大的社会支持系统中的患者可能会更好地获得包括临床试验在内的新型疗法，尤其是通过家人和朋友的鼓励、倡导和支持。

支持治疗在实现治愈中的作用

支持治疗在MM的治疗中仍然至关重要，特别是为了达到疾病长期控制和/或功能性治愈。历史上，症状管理，如缓解骨痛，解决副作用，如周围神经病变(PN)和改善骨骼健康双膦酸盐或核因子β受体活化因子配体(RANKL)抗体是MM支持治疗的中心。为了确保患者在诊断和潜在的治愈性治疗后重新进入正常生活，其他领域的问题也需要解决，支持应包括心理咨询、锻炼计划、心理治疗、支持小组和放松技术，以解决与疾病相关的身体健康、情绪困扰、焦虑、抑郁和恐惧。此外，饮食对全身健康很重要，影响深度缓解和后续治疗，植物性饮食的有益作用已在NDMM中显示，节制饮食（fasting diets）可能与癌症患者的免疫功能改善有关，使得这一重要和令人兴奋的研究领域在MM中保持足够的营养对于优化治疗结果和支持身体耐受治疗的能力至关重要。营养师提供的营养咨询和支持有助于解决膳食不足，管理与治疗相关的味觉或食欲变化，并在治疗期间和治疗后保持健康饮食方面提供指导。

在MM患者的支持性治疗过程中，预防和控制感染是另一个非常重要的方面，尤其是在实现MM潜在功能性治愈的过程中。由于疾病本身和治疗相关的免疫抑制导致的免疫系统功能障碍，MM患者特别容易发生感染。预防性措施，如抗微生物药物和抗病毒药物以及治疗后的疫苗接种是强制性的(如在ASCT或CAR-T细胞治疗后的前6个月内，以降低感染及其相关并发症的风险)。此外，大多数情况下应考虑静脉注射免疫球蛋白(IVIG)替代治疗，尤其是接受CAR-T细胞疗法和双特异性抗体治疗的患者。IVIG是从混合的人血浆中提取的，含有针对各种感染因子提供被动免疫的抗体。对于低丙种球蛋白血症(例如IgG<400mg/dl)或反复重度感染的骨髓瘤患者，IVIG应每月使用一次，通常至少使用6个月，以补充缺乏的抗体和降低感染的风险。

理想情况下，这些安全性措施应在潜在治愈性治疗后的最初几个月内实施，然后在患者免疫系统恢复后停止。然而，关于CAR-T细胞治疗后的免疫重建，以及达到深度和持续缓解后停用双特异性抗体的长期数据，目前正在研究中，还需要进一步的数据才能提出明确建议。

未来的策略和方向

基因组学和个体化医学的进展

新的单细胞多组学分析已开发用于研究恶性骨髓瘤细胞和非恶性细胞，以更好地表征个体的免疫系统，从而对新型免疫疗法的结局有了更好的了解，揭示了对治疗的耐药模式，例如，与对双特异性抗体应答相关的治疗前T细胞形态，以及MM细胞上BCMA等抗原的双等位基因丢失。此外，各自的遗传信息可能在未来用于基于这些发现的个性化治疗决策，包括靶向BRAF V600E突变，以及BCL2抑制剂对恶性浆细胞中BCL2高表达患者的有效性，以及(11;14)染色体异常患者。然而，恶性浆细胞在患者体内的分布并不均匀，因此需要解决空间基因组异质性这一新兴概念，尤其是在旨在根除MRD和可能治愈MM患者的情况下。随着个性化方法的不断发展，将临床试验结果转化为真实世界实践的能力也会提高。

治愈多发性骨髓瘤对医疗系统和整个社会的影响

在骨髓瘤治疗中实现治愈的目标，除了对每个MM患者的深远影响外，对医疗系统和社会也有着明显的影响。在过去的几十年中，MM的发病率和患病率显著上升，鉴于目前诊断和治疗方案的改进，其目标已变化为功能性治愈，见表4。

参考文献

Engelhardt M, Kortüm KM, Goldschmidt H, Merz M. Functional cure and long-term survival in multiple myeloma: how to challenge the previously impossible. Haematologica; https://doi.org/10.3324/haematol.2023.283058