HAEMATOLOGICA：TGFβ 信号改变急性免疫反应的记忆导致骨髓衰竭
2021-11-03 MedSci原创 MedSci原创
慢性增加的TGFβ信号改变了急性免疫反应的记忆，导致骨髓衰竭，而不需要预先存在的遗传损伤。因此，非遗传因素的结合足以导致骨髓衰竭
针对三系细胞情况都低下异常的情况，多见于骨髓衰竭性疾病（BMF），可以分为先天性和获得性两种，而获得性BMF又分为原发性和继发性，其中常见的疾病就是再生障碍性贫血（AA）。骨髓衰竭综合征(BMF)的特征是由于造血干细胞(HSC)的适应度受损而导致造血功能失效。BMF 可以在骨髓应激期间获得，或者与驱动基因突变有关。BMF 发生继发性肿瘤的风险更高，包括骨髓增生异常综合征和白血病。
尽管发现了遗传驱动突变，但该疾病的造血表现是相当异质性的，这提高了非遗传因素参与该疾病发病机制的可能性。炎症的作用已成为一个重要的促成因素，但仍有待进一步了解。
因此，在一项研究中，一研究团队检测了TGFβ信号通路的增加在没有基因突变的情况下与急性先天免疫攻击联合使用多肌苷多胞二酸(pIC)对造血系统的影响。
将转基因Tg-b1glo+/Flox小鼠与Mx1-Cre小鼠杂交，生成MxCre+；Tg-b1glo+/Flox(TgCre+)和MxCre−；Tg-b1glo+/Flox小鼠(TgCre-)。每隔一天注射3次10mg/kg/小鼠聚肌苷：聚胞苷酸(pIC，GEHealthcarce)诱导Cre重组酶表达。对小鼠外周血染色行流式细胞术，进行骨髓和脾脏的组织学检查、RNA测序、免疫荧光测定，使用小鼠TGF-beta1DuoSetELISA试剂盒和DuoSetELISA辅助试剂试剂盒对骨髓液中的活性TGFβ1进行评估。
图1：活跃的TGFβ1过表达小鼠在稳定状态的造血过程中不会出现明显的造血表型。
图2：过表达活性TGFβ1的小鼠在急性pIC应激后发生无效的造血功能和细胞发育不良。
图3:激活的tgf β1过表达SLAM造血干细胞在急性pIC胁迫后的长期表现出独特的转录特征。
图4:经过tgf β1过表达的SLAM造血干细胞在急性pIC应激后长期显示持续的线粒体活性和caspase-1活性。
研究发现，急性轮pIC单独驱动良性的与年龄相关的骨髓细胞扩张，TGFβ信号单独增加导致老年小鼠轻度贫血。与此形成鲜明对比的是，应激后的3-4个月，TGFβ信号通路增加，加上急性pIC激发导致慢性全血细胞减少，扩大造血干和祖细胞池，增加骨髓发育不良，表型类似于人类骨髓衰竭综合征。在机制上，这种疾病表型与线粒体含量的增加、活性氧的增加和caspase-1活性的增强唯一相关。
综上所述，研究的结果表明，慢性增加的TGFβ信号改变了急性免疫反应的记忆，导致骨髓衰竭，而不需要预先存在的遗传损伤。因此，非遗传因素的结合足以导致骨髓衰竭。
原始出处：
Javier J,Hinge A,Bartram J,et al.TGFβ signaling modifies hematopoietic acute inflammatory response to drive bone marrow failure.[J].Haematologica,1970,:.
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