脓毒性休克治疗中的液体和早期血管加压药： 我们是否已经有了正确的答案？

摘要

脓毒性休克是一种常见的疾病，伴有低血压和器官功能障碍。尽管国际指南中推荐了最好的复苏策略，但它仍与高达60%的高死亡率相关。脓毒性休克患者的平均动脉压通常在65mmHg以下，低血压是这组患者死亡的最重要决定因素。低血压的程度和持续时间很重要。我们有两个最初的选择:1)静脉(IV)输液和2)血管加压药。目前脓毒症运动指南推荐的30ml /kg输液并不能适用于所有患者。液体过度复苏的并发症进一步延迟器官恢复，延长ICU和住院时间，增加死亡率。循环休克患者静脉输液的唯一原因是增加对容量有反应的患者的全身平均充盈压力，这样心输出量也会增加。血管加压药物的使用似乎是一种更合适的策略，早期使用血管加压药物，最好是在诊断脓毒性休克后的第一个小时，可能有多模式的作用和潜在的优势，导致脓毒性休克患者的发病率和死亡率较低。脓毒性休克患者应尽快开始血管加压治疗。

关键词:脓毒性休克，脓毒症，血管加压素，液体，早期去甲肾上腺素

介绍

脓毒性休克是一种疾病，伴有低血压和器官功能障碍。尽管国际指南推荐了最佳复苏策略，但在世界许多地方，它仍与高达60%的高死亡率相关。脓毒性休克是以严重感染引起的全身性炎症反应引起的全身性血管扩张和血管渗漏为特征。脓毒性休克患者的平均动脉压(MAP)通常低于65mmHg，但这不是一个严格的标准，因为许多患者即使值更低，也能维持足够的灌注和器官功能。另一组患者可能需要更高的MAP值，因为他们是慢性高血压，肾血流自动调节曲线右移，他们需要的值在80 mmHg左右，或中心静脉压高、腹内高压/腹腔间隔室综合征、颅内压升高和其他一些病理状态的患者。低舒张动脉压(DAP) (< 60mmHg)被认为是血管麻痹的指标。无论原因如何，长期低血压与更差的结局相关。然而，它在启动血管加压药治疗中的应用还没有研究。

理解脓毒性休克

脓毒性休克是一种分布性休克，尤其是血管麻痹性休克，由诱导性NO合成酶的激活产生，导致血管平滑肌细胞扩张和超极化，使其对α -肾上腺素能刺激反应降低。这种合并通常引起全身性低血压，并随之造成器官灌注障碍。低血压是脓毒性休克患者死亡最重要的决定因素。低血压的程度和持续时间很重要。较短的低血压持续时间(< 15分钟)通常耐受性良好;然而，长期低血压只会逐渐增加器官功能障碍的发展和死亡风险。基于这一认识，我们认为脓毒性休克患者管理的首要任务是恢复血流动力学和最初的宏观血流动力学，也许第一个血流动力学变量在复苏的即时阶段是MAP。然而，重要的是要了解几个生理因素参与了MAP的控制。

根据欧姆定律，通过电路的压力下降作为流量和阻力的函数;一般来说，我们不测量或考虑器官血流的背压。在正常情况下，当其小动脉和小动脉张力超过腔内压力时，流向外周的血流停止。不同血管床的临界闭合压力(Pcc)不同，但健康个体的集中血管参数约为40mmHg。这很重要，因为MAP-Pcc代表了实际的器官输入压力。在非常低的压力状态下，如脓毒症，Pcc往往相同或略高于这些特定床的组织或静脉压。重要的是，如脓毒症的情况，如果Pcc变化很大，器官灌注压可能与MAP无关。遗憾的是，在复苏过程中，在床边常规测量Pcc是非常困难的。然而，背压很少是中心静脉压（CVP），也不人为地增加CVP，如随着正压通气的建立而发生的，导致恒定MAP的血流量减少。

然而，测量体循环压力对于鉴别低血压的原因是有用的。在大多数情况下，低血压与心输出量减少有关。然而，在具有血管麻痹的液体复苏的脓毒症患者中，即使动脉压降低，心输出量也常常升高。

医生必须知道我们应该采取什么决定因素来改善感染性休克患者的MAP，我们最初的两个选择是1）静脉内（IV）液体给药和2）血管加压药。到目前为止，对这些患者的治疗方法并没有什么新的，但也许我们一直在做的方式并不是最好的，循证医学正在教我们。

感染性休克期间液体管理的重要方面

多年来，静脉输液一直用于改善低血压患者的MAP。2001年，Rivers博士提出了一种脓毒性休克管理方案，给予30 ml/kg晶体溶液以实现初始血流动力学稳定，作为早期目标导向治疗的一部分。然而，在2014年至2017年期间，ProMISe、ARISE、ProCESS和PRISM的研究人员表明，使用如此大量液体的这种早期目标导向治疗并不优于更保守的液体治疗。对于脓毒性休克充足和适当的液体复苏，多年来一直是一个有争议的话题。脓毒症拯救运动（SSC）指南目前推荐的30 ml/kg液体给药（尽管基于低质量证据，这被指定为“弱”建议）不能适用于所有患者，尤其是患有合并症（如心血管功能障碍或慢性肾病）的患者。尽管该亚组患者可能受益于液体推注，但液体推注量需要个体化。除此之外，并非所有的病人都到达相同的阶段或在相同的条件下;他们中的一些人以前已经接受过治疗，在我们接收他们时可能有液体过载;在这些情况下，静脉输液不是适当的策略。液体过度复苏的并发症进一步延迟器官恢复，延长ICU和住院时间，并增加死亡率。事实上，在没有获得确切病史的情况下进行超声心动图检查之前，先前存在的心血管状态仍然未知。超声机在许多急诊科和ICU都不容易获得，或者工作人员在使用方面没有经过培训。因此，在静脉推注液体后，在临床监护下进行逐步液体复苏并开始使用血管加压药将是一种有用且实用的方法，可用于治疗ER和ICU中出现脓毒性休克的患者的低血压。

即使经过几十年的研究，监测液体反应的装置和操作仍然难以捉摸。各种监测技术已在临床环境中进行了测试和应用，以评估和监测准确或接近准确的液体给药量。随着新的微创、实时、可复制监测技术的出现，对危重患者生理学的更好理解，在更同质人群中的研究以及超声检查的使用，已经表明动态血流动力学指标在预测液体反应性方面比静态指标（如心率和血压等）更有用。由于这些进步，已经寻求越来越准确地知道哪个患者可以真正受益于流体的施用，并且以最少的量获得答案。这一事实与最知名的脓毒性休克患者管理指南（如SSC指南）的建议形成鲜明对比，SSC指南继续建议给予至少30 ml/kg的晶体。这就提出了这个建议是否适用于所有患者的问题。一个尺码适合所有人吗？虽然指南共识指导我们应该遵循步骤来管理我们的患者，但它们需要定制。脓毒症有多种表型，包括有休克和无休克的患者;因此，趋势是根据我们拥有的资源寻求尽可能个性化的治疗。

偶尔，血容量不足和外周血管张力降低是导致脓毒性休克的两种主要病理生理机制。在此背景下，当患者因脓毒症和脓毒性休克来到ER/ICU时，沿着液体复苏，通常开始使用血管加压药。虽然文献和SSC指南现在建议早期开始使用血管加压药，但尚不清楚应如何早期开始使用血管加压药。

在脓毒性休克和脱水的患者中，毫无疑问，必须补充液体不足。例如，可能一直呕吐、腹泻、晚期毛细血管渗漏、大面积烧伤、多尿期的急性肾损伤、糖尿病酮症酸中毒、高渗状态的患者都将需要一定水平的液体复苏。当患者表现出正常血容量时，情况变得更加复杂。该想法是使用一种策略，使我们能够知道他是否可以尽快从液体给药中受益，因为这种对输液反应的血液动力学特性随着时间的推移而降低，在执行不同的策略时即使患者对液体似乎有反应。很多情况下，我们最初可以进行300-500 ml的初始液体负荷，以评估可能的反应，而无需进一步监测，但在此之后，应更好地评估给药，以避免不必要且通常有害的液体给药。腹内压升高或ARDS患者对IV液体的反应性的评估和解释可能更复杂，包括更具体的操作。

在CLOVERS试验中，限制性液体复苏组和自由液体复苏组之间90天时的全因死亡率相似。然而，患者在接受1-3L液体后被随机分配到任一组。两组严重事件的发生率相似。遗憾的是，在随机化之前，没有一个受试者评估其容量反应性程度;因此，自由液体组中的许多非容量反应患者接受了大量的液体，而限制容量组中的许多容量反应患者则没有。

在有容量反应性的休克患者中IV输注液体的唯一原因是增加患者的平均全身充盈压，从而使心输出量也增加。然而，所有输注液体的患者的全身平均充盈压增加。Guerin等人显示不管心输出量是否增加，液体增加所有患者的全身平均充盈压；他们还发现静脉回流压力梯度仅在有前负荷反应性患者中增加。另一方面，Monge García等发现在给予液体前心输出量增加的患者中，给予液体后计算的SVR降低，可能是由于交感神经张力降低和潜在的血液稀释降低层流阻力。因此，只有当心输出量的增加超过血管舒缩张力的降低时，补液才可能对MAP的增加产生潜在的有利影响。在脓毒性休克中，许多患者由于先前的液体复苏（或甚至没有液体复苏）而表现出高心输出量，因此使用这一论点给予更多液体可能是值得怀疑的。

脓毒性休克复苏期间血管加压药的使用

在脓毒症诱导的低血压休克复苏开始时，血管加压药的使用似乎是一种更合适的策略，因为脓毒症休克患者的血管张力改变，理论上，通过使用儿茶酚胺或非儿茶酚胺血管加压药改善血管张力，可以恢复血管张力。至少在宏观血流动力学方面，包括CENSER在内的多项研究表明，血管加压药越早，可获得更好的血流动力学结果和存活率，包括心源性肺水肿和心律失常的发生率更低。

血管加压药的早期给药，最好在脓毒性休克诊断后的第一个小时内，可能具有多模式作用。它可以导致前负荷和心输出量增加，减少前负荷依赖性，并有助于改善参数，如中心静脉压、左心室舒张末期容积、整体舒张末期容积和E波，所有这些参数都是前负荷参数。这可能是由于从内脏循环到下腔静脉的血容量的重新分布，这增加了前负荷，如通过静脉内液体所做的那样，将血容量从非应力状态转移到应力状态。这似乎有助于脓毒性休克患者非应力容积异常增加，并有进一步液体输注过载的风险。除了去甲肾上腺素的血管加压作用（其增加左心室的后负荷）之外，与去氧肾上腺素不同，去甲肾上腺素具有β-肾上腺素能肌力作用，从而改善左心室收缩功能指数，如射血分数或速度时间积分（VTI）。这可以通过两个潜在的机制实现：1）对心肌β1受体的作用在早期尚未下调，2）通过DAP增加而提高冠状动脉灌注压。

另一方面，血管加压药的早期给药使MAP达到一定值，该值根据每个患者是可变的，但可以使塌陷的毛细血管恢复张力，从而不仅改善血液动力学而且有利于器官流动并因此有利于不同器官的组织氧饱和度。因此，所有这些潜在的益处最小化了对过度液体复苏的需要，这显著降低了液体过载的可能性并增加了存活的机会。如SOAP研究所示，液体超负荷是这些患者28天死亡率的最大决定因素之一。Ospina等人证实了延迟使用血管加压药（D-VP）（即，去甲肾上腺素）可能导致在一些患者中在前8小时期间施用高达50 ml/kg的液体体积，如果仅用液体恢复MAP和血流的话。这些D-VP患者的生存率低于那些接受极早期血管加压药（VE-VP）的患者。他们还显示VE-VP患者在血管加压药开始时接受的复苏液明显较少（0[0-510] vs. 1500[650-2300] mL，p < 0.001）和复苏的前8小时（1100[500-1900] vs. 2600[1600-3800] mL，p < 0.001），尽管急性肾衰竭的发展和/或肾脏替代治疗的需求没有什么不同。然而，VE-VP与VP后8和24小时的净液体平衡显着降低。与D-VP相比，VE-VP也显著降低了死亡风险（HR 0.31，CI95% 0.17-0.57; p < 0.001）。在纳入接受血管加压药<6小时的患者后，这种关联也得以维持。

为了支持这些最新发现，最近的SSG 1-小时bundle现在建议在液体给药不足以实现血流动力学复苏目标的第一个小时内应用血管加压药。在最近的一份出版物中，34位专家提出了在完全完成液体复苏之前尽早开始使用血管加压药的建议。这样的实践还远未实现，因为大多数重症监护医师仅在完全液体复苏后或在确定已经实现前负荷独立性后才开始血管加压药。早期血管加压药治疗可能对早期脓毒性休克有益的机制包括早期纠正全身性低血压和预防长期器官灌注不足。回顾性证据表明，脓毒性休克初始阶段低血压的程度和持续时间是患者结局的关键决定因素。一项回顾性研究表明，与延迟开始相比，在复苏的前6小时内开始NE时，达到MAP目标值65 mmHg的时间更短。

对于脓毒性休克的低血压患者，尽早开始使用去甲肾上腺素有重要的原因。

脓毒性休克显示，当NE与液体输注一起开始时，达到MAP >65 mmHg的时间显著短于仅在30 mL/kg晶体液未能达到目标MAP时开始NE的时间。

如前所述，早期NE输注可通过多种机制增加心输出量。

在严重低血压的情况下，早期给予NE可能通过增加器官灌注压和降低交感神经张力来募集微血管并改善微循环。

早期NE给药应防止液体超负荷。

因此，早期给予去甲肾上腺素可以改善低血压脓毒性休克患者的预后。

Permpikul等人（CENSER试验）发现，在脓毒性休克早期使用去甲肾上腺素时，早期去甲肾上腺素组从急诊室到达去甲肾上腺素给药的中位时间显著缩短（93 vs. 192min; p < 0.001）。早期去甲肾上腺素组6小时的休克控制率显著更高（118/155 [76.1%] vs. 75/155 [48.4%]; P < 0.001）。在28天时，两组之间的死亡率没有差异。早期去甲肾上腺素组心源性肺水肿和新发心律失常的发生率较低。显然，长期低血压与更差的结局相关。历史上，在脓毒症复苏中早期使用NE而没有足够的液体复苏来支持循环血容量可能导致病理性微血管收缩。Elbouhy等人在脓毒性休克患者的急诊室液体复苏的同时，以5 µg/min的剂量开始NE治疗。达到目标MAP >65 mmHg的时间为2小时，而在晚期血管加压药组中，NE在给予30 ml/ kg的液体复苏后达到目标MAP需要3小时。根据目前的证据，临床数据支持脓毒性休克患者早期使用血管加压药。然而，关于最佳开始时间没有共识。如果在初始静脉注射5-10 ml/kg液体后患者仍保持低血压，我们支持开始NE。

一项对2,849名脓毒性休克患者进行的国际多中心回顾性分析表明，在开始输液后1至6小时内开始输注NE可获得更好的治疗效果，这些结果与最近在一个CRT单中心获得的结果形成鲜明对比，在CRT单中心，在诊断出脓毒性休克状态后25分钟（20-30分钟）内尽早开始输注NE可获得最佳治疗效果，而在120分钟（120-180分钟）后才开始输注NE则无法获得最佳治疗效果。

识别迫切需要NE的患者的简单方法是评估动脉张力的外周测量。DAP是交感神经张力和心率的函数。如果DAP <60 mmHg，则主要是由于血管张力降低，特别是在心动过速的情况下。这种低舒张压在血管麻痹时已被提倡。Holder等人发现DAP <52 mmHg独立预测早期发展为脓毒性休克。DAP越低，血管麻痹越严重，这与死亡率直接相关。Ospina-Tascon等人描述了舒张期休克指数（DSI），其是心率与DAP的比率（DSI=HR/DBP）。DSI > 2.2与脓毒性休克死亡率高相关；获得的值越高，死亡率越高。因此，在这种情况下测量低DAP应提示紧急启动NE，即使在没有中心静脉通路的情况下。

 然而，必须记住，在某些情况下，DBP可能较低，但这与感染诱导的血管麻痹无关，其中包括：长期卧床休息、脱水、饮酒、激素缺乏和其他内分泌功能障碍，如甲状腺功能减退或月经过多失血、妊娠、过敏反应、贫血（B族维生素、铁、叶酸缺乏）、主动脉瘤、主动脉瓣返流、药物治疗（β和α-阻断剂、勃起功能障碍药物、三环类抗抑郁药、帕金森病药物、利尿剂）等，甚至在一些脓毒性休克的患者中，这些情况也可能存在，并且它们不得不使我们认为血压目标值可能比平常低。

早期血管加压药治疗的缺点

SSC指南建议，如果低血压未得到纠正，则在输液后甚至在输液过程中开始使用血管加压素，但我们知道动脉性低血压是死亡率的直接决定因素，在时间上，动脉性低血压可以更快地纠正，同时我们了解到这些患者没有体液丢失，那么我们是否应该真的首先输液？

在复苏开始时开始液体和血管加压剂以早期达到65mmHg的目标MAP的缺点可能“隐藏”潜在的液体不足，尽管增加了MAP，但促进了进一步的组织灌注不足。早期NE的这种策略可能隐藏共存的低心输出量（CO）值。血管内容量需要足够维持静脉回流以增加血管舒缩张力，以增加MAP而不诱导组织灌注不足。然而，在复苏阶段期间和之后的过量液体是众所周知的有害情况。

液体和去甲肾上腺素的早期组合

液体和去甲肾上腺素的早期联合，最有可能在第一个小时内，在脓毒性休克患者的管理中具有潜在的优势，其平均全身充盈压迅速增加，比单独使用液体更大，从而在较高MAP的情况下，在容量反应性患者中获得更好的CO;纠正低血压和灌注优于单独使用液体或血管加压药;降低体液超负荷的可能性;可能改善组织氧合，尽管这尚未得到证实;并且在脓毒症患者的管理中导致较低的发病率和死亡率（图1）。

Fig. 1.根据现有证据，采用静脉输液和早期血管加压药治疗脓毒性休克的合理方法和管理。IV：静脉注射，CVC：中心静脉导管，PVC：外周静脉导管。

当去甲肾上腺素不可用时，血管加压药选项

关于去甲肾上腺素在无法获得的情况下的使用，2021年SSC指南提到了这一点："肾上腺素或多巴胺可用作替代品，但我们鼓励努力改善去甲肾上腺素的供应。在使用多巴胺和肾上腺素时，应特别注意有心律失常风险的患者。对于使用去甲肾上腺素但MAP水平不足的脓毒性休克成人患者，我们建议加用血管加压素而不是增加去甲肾上腺素的剂量（弱推荐，中等质量证据）。当去甲肾上腺素的剂量在0.25- 0.5 μg/kg/min范围内时，通常开始使用血管加压素。对于脓毒性休克且MAP水平不足的成人，尽管使用去甲肾上腺素和加压素，我们建议加用肾上腺素（弱推荐，低质量证据）。

然而，当有去甲肾上腺素可用时，在脓毒性休克患者中使用肾上腺素或多巴胺仅限于那些除了低血压外，心输出量低与血容量不足无关的患者，但心脏性能改变。

脓毒性休克患者早期应用加压素对临床结局的影响尚不明确。一项对脓毒性休克患者早期开始使用加压素的荟萃分析显示，加压素的使用与短期死亡率、新发心律失常、ICU住院时间或住院时间的降低无关，但确实减少了RRT的使用。Gordon等人（VANISH试验）比较了早期加压素与VANISH试验的效果。研究发现，在脓毒性休克的成人中，与去甲肾上腺素相比，早期使用加压素并没有改善无肾衰竭天数。然而，其他研究人员，如Rydz等人，发现在脓毒性休克中早期使用加压素可降低院内全因死亡率和/或器官功能障碍的风险。那么，加压素是否适用于所有患者？Nakamura等人发现加压素负荷可能预测脓毒性休克患者对持续给药的反应。给予1U的加压素推注，随后以1U/h连续给予。他们将应答者定义为加压素负荷后1分钟MAP增加>18 mmHg的患者。这些患者使用垂体后叶加压素具有有益的结局。

皮质类固醇是否起作用？

虽然没有确凿的证据表明，在脓毒性休克患者中常规使用糖皮质激素可以提高生存率，但最近的一项荟萃分析显示，它可以帮助缩短脓毒性休克的逆转时间。氢化可的松是一种糖皮质激素，已显示出最好的效果。关于给药的最佳时间、血管加压药剂量、给药时间或剂量是否应个性化仍没有达成共识。然而，SSC指南建议开始氢化可的松200 mg/天IV，每6小时推注一次，或者如果脓毒性休克患者在液体复苏后未能稳定并需要使用血管加压药（无肾上腺素或开始后至少4小时肾上腺素≥0.25 mcg/kg/min），则连续输注。目前，没有关于开始使用另一种血管加压药治疗时使用皮质类固醇的建议。

从外周开始血管加压药？

对于脓毒性休克的成人，SSC建议开始外周血管加压药以恢复MAP，而不是延迟至中心静脉通路安全后再开始。最近在1000多名患者中进行的一项使用外周静脉通路输注去甲肾上腺素的前瞻性临床试验显示无不良事件。因此，不需要等待中心静脉接入端口来开始去甲肾上腺素输注。令人遗憾的是，尽管有这些数据，但关于应通过中心静脉导管给予血管加压药的时间或剂量尚未达成共识。

许多关于早期血管加压药使用的问题仍然没有答案。首先，尚不清楚在低血压脓毒症患者中首先给予血管加压药，然后给予液体是否更好，或者液体和血管加压药是否应同时给予。我们倾向于同时给予它们，但以推注形式给予液体，然后在15分钟后评估其效果。其次，目前尚不清楚应该使用哪种血管加压药。去甲肾上腺素是主要的血管加压药，但血管加压素、多巴胺和血管紧张素-2是具有不同血管床血管加压药特征的强效血管加压药。这将我们引向另外两个领域：血管加压药的个性化使用和广谱血管加压药治疗作为脓毒性休克初始管理的一部分。也许所有这些策略都是合适的，只要液体治疗是个性化的，因为看起来像施用液体一样简单的事情可能会变成一个非常复杂的过程，当它没有正确完成时，会给患者带来灾难性的后果。谨慎的做法是事先确定休克患者的容积反应性。

结论

基于现有证据，在液体反应性低血压脓毒性休克患者中，极早期使用去甲肾上腺素及其与少量IV液体联合使用似乎是一种安全的策略，与血管加压药开始前的大容量液体相比，管理效果更好。感染性休克患者应尽快开始血管加压药治疗。